Medlemstidning för Svensk Förening för Diabetologi
Gå tillbaka

Kronisk inflammation
– betydelsefull faktor vid Metabola syndromet, typ 2 diabetes samt hjärtkärlsjukdom

Peter M Nilsson, Avdelningen för medicin, Universitetssjukhuset MAS, Malmö

Inflammation är en biologisk process som evolutionen selekterat fram för artens fortbestånd, dels för att i aktiverad form kunna bidraga till att skador läkes, och dels i modifierad form som immunreaktion för att kunna hjälpa individen att klara exposition för främmande ämnen. I många fall av sjukdom kan man se en aktivering av immunförsvaret och en förstärkt inflammatorisk reaktion, t.ex. vid reumatoid artrit samt kollagenoser. Man brukar skilja på det medfödda immunsystemet och det adapterade immunsystemet som via B- och T-lymfocyter kan känna igen och möta främmande agens. Från patologin känner man väl till de klassiska variablerna som kännetecknar en akut vävnadsinflammation; rubor, calor, tumor, dolor, et functio laesa (rodnad, värmeökning, svullnad, smärta samt nedsatt funktion). Ett inflammatoriskt svar kan dock även vara mera diffust och kännetecknas av en ökad leversyntetisering av akuta fasreaktanter i form av proteiner (fibrinogen, orosomukoid, haptoglobin, ceruloplasmin, C-reaktivt protein m.fl.).

Inflammation och hjärtkärlsjukdom
Nya data talar för att en låggradig inflammation kan spela en väsentlig roll i kärlväggen för aterosklerosutveckling samt ökad risk för plack-ruptur och tromboembolism vid mer utvecklade former av aterosklerotisk kärlsjukdom (1). Vissa epidemiologiska studier har även kunnat belägga att förhöjda nivåer av inflammationsmarkörer, t.ex. CRP och interleukiner (IL-1, IL-6) kan prediktera såväl framtida kardiovaskulär sjukdomsfall (2) som incident typ 2 diabetes (3). Det är även känt att inflammationssvaret i form av akuta fasproteiner stegras med åldern (4). Hur kan man förklara dessa samband och är de möjligt att via preventiv behandling av inflammation minska dessa sjukdomstillstånd?

Diabetes och kronisk inflammation
Risken för typ 2 diabetes ökar som bekant vid (buk)fetma, insulinresistens och andra delkomponenter av det Metabola syndromet (5). Man anser att fr.a. fettväv i bukhålan är metabolt mycket aktiv och avger ökade mängder fria fettsyror i samband med lipolys – en hypotes som särskilt framfördes av den 2003 bortgångne professor Per Björntorp (6,7). Det har visat sig att denna typ av fettväv är ett synnerligen aktivt endokrint och parakrint organ. Bland hormoner och peptider som utsöndras kan nämnas leptin, adiponectin, samt resistin. Även cytokiner kan frisättes (IL-1, IL-6, TNF-a), och dessa inflammationsbefrämjande signalsubstanser kan sedan få levern att svara med en ökad insöndring av i blodet mätbara akuta eller kroniska fasproteiner, bl.a. fibrinogen. Andra agens som kan tänkas påverka graden av kronisk inflammation via cytokinaktivering är rökning genom lungpåverkan med inflammation i bronkträdet (8), samt kronisk infektion (9). Bland i sammanhanget studerade smittämnen kan nämnas Chlamydia pneumoniae samt Helicobacter pylori vars roll i genesen för det Metabola syndromet diskuterades i en aktuell avhandling från 2003 av allmänläkare Rickard Ekesbo vid Dalby vårdcentral (10).

Fetal programmering betydelsefull
En intressant aspekt är att såväl inflammationssvar som glukosmetabol reglering kan vara förprogrammerade under fetalperioden, något som skulle kunna vara en gemensam faktor för samband mellan hjärtkärlsjukdom och typ 2 diabetes på basen av insulinresistens (11). Detta skulle kunna bidra till att förklara de överrisker för nämnda sjukdomar som fr.a. kunnat ses hos fetalt tillväxthämmade pojkar som sedan växer upp till att bli storvuxna män (”catch-up growth”).

Mental stress och kronisk inflammation
Av stort intresse är att mentala stresseffekter på hjärtkärlsystemet och utveckling av det Metabola syndromet verkar kunna medieras via kronisk inflammation (3,12), vilket också hävdats vara den förmedlande länken för skadliga kardiovaskulära samt metabola följdeffekter av sömnapnésyndromet (13). Det sistnämnda berör hela problemkomplexet med störd sömn, bristande mental och kroppslig återhämtning samt en ökad risk för mortalitet (14) samt typ 2 diabetes (15), bl.a. illustrerat via epidemiologiska studier i Malmö.

Behandling av inflammation – livsstil och läkemedel
Hur kan man så tänka sig att behandla skadlig kronisk inflammation? Redan nu vet man att en hälsosam livsstil är grunden för att motverka kardiovaskulär riskökning samt dämpa kronisk inflammation. Såväl rökstopp som ökad motion kan ha dessa effekter som på sikt minskar inte bara inflammationsgraden utan även insulinresistens och risk för hyperglykemi.

Bland läkemedel så tänker man i första hand på ASA, som är ett klassiskt preventivt verkande läkemedel med primär effekt på trombocytadhesivitet. ASA har dock även vissa anti-inflammatoriska effekter som inte bör förglömmas, som kan vara dosberoende. Man kan i sammanhanget påminna om den risk för hypoglykemier som föreligger vid för högt intag av ASA, s.k. salicylism, med sannolika farmakologiska effekter både på beta-cell funktion och insulinkänslighet. Kan inverkan på inflammationsbiologin bidra till dessa oönskade effekter vid salicylism? Andra närbesläktade läkemedel är bl.a. NSAID vilka dock i kardiovaskulära studier visat sig kunna bidra till vätskeretention med negativ påverkan på hjärtsviktssymptom samt blodtryckskontroll.

Nya läkemedel med inflammationsdämpande effekter
Man har i olika studier hävdat att ett flertal andra läkemedel har inflammationsdämpande effekter, fr.a. lipidreglerande statiner samt medel som påverkar/blockerar renin-angiotensin-systemet, d.v.s. ACE-hämmare (ACE-I) och angiotensin-2 receptor blockerare (ARB) (16). Det finns vissa experimentella och kliniska belägg för detta, liksom för motsvarande effekter av behandling med glitazoner (17). De sistnämnda kan minska inflammationsmarkörerna CRP samt PAI-1, på ett motsvarande sätt som även statinbehandling kan åstadkomma.

Motsatsen gäller för östrogenbehandling som kan förstärka det inflammatoriska svaret, bl.a. steg CRP värdena i den sekundärpreventiva HERS-studien (18) – något som vissa forskare ansett kunna bidra till utebliven riskminskning i östrogen/progesteronarmen av denna stora randomiserade kvinnostudie. Paradoxalt nog blev det ändå färre antal nya fall av diabetes i den aktivt behandlade gruppen (19), ett fynd som är svårt att helt förklara.

Slutligen kan nämnas att blockad av cytokineffekter, t.ex. via TNF-a antagonism, kan mildra experimentell insulinresistens hos försöksdjur (20). Hos människa har detta dock fungerat sämre och bl.a. ökat risken för tuberkulos (!) i studier med TNF-a antagonism.

Mer forskning behövs om kronisk inflammation
Sammanfattningsvis kan man på goda grunder hävda att kronisk låggradig inflammation är ett viktigt biologiskt fenomen där mer forskning behövs, både om dess basala mekanismer (21,22) samt möjligheter till intervention. Fortfarande är det oklart vilka inflammationsmarkörer som ger mest prediktiv information om risk för den enskilde patienten, liksom om bästa sättet att terapeutiskt närma sig detta problem. En aktiv livsstilsbehandling har dock fortfarande mycket att ge, fr.a. i form av motion och rökstopp. Nyttan av viktkontroll, viktminskning eller viktstabilitet är en betydligt svårare fråga att reda ut även om inflammationsmarkörer kan minska vid viktminskning. Vid sjuklig viktminskning (kakexi) är dock inflammationssvaret påtagligt uppskruvat genom cytokinpåverkan, t.ex. vid KOL, AIDS, svår hjärtsvikt och cancer.
Betydelsen av kronisk inflammation för diabetes och hjärtkärlsjukdom diskuterades i samband med ett symposium om det Metabola syndromet i Jönköping den 27-28 maj 2004. Valet av plats betingas bl.a. av att symposiet vill hedra Per Björntorps forskningsinsatser inom detta viktiga område, eftersom han växte upp i trakten.

Referenser
kontakta författaren för beställning av referenslista.

Peter Nilsson, docent, universitetslektor Avdelningen för medicin
Universitetssjukhuset
205 02 Malmö
fax. 040-92 32 72
peter.nilsson@medforsk.mas.lu.se


[Innehåll] [Redaktören] [Ordföranden] [Sett & Hört] [Aktuell Info] [Redaktionen] [Arkivet] [Länkar] [Diskussionsforum] [Diabetes Update]
Till Förstasidan - Diabetolognytt.com