Kronisk inflammation
– betydelsefull faktor vid Metabola syndromet, typ 2 diabetes samt hjärtkärlsjukdom
Peter M Nilsson, Avdelningen för medicin, Universitetssjukhuset
MAS, Malmö
Inflammation är en biologisk process som evolutionen selekterat
fram för artens fortbestånd, dels för att i aktiverad
form kunna bidraga till att skador läkes, och dels i modifierad form
som immunreaktion för att kunna hjälpa individen att klara exposition
för främmande ämnen. I många fall av sjukdom kan
man se en aktivering av immunförsvaret och en förstärkt
inflammatorisk reaktion, t.ex. vid reumatoid artrit samt kollagenoser.
Man brukar skilja på det medfödda immunsystemet och det adapterade
immunsystemet som via B- och T-lymfocyter kan känna igen och möta
främmande agens. Från patologin känner man väl till
de klassiska variablerna som kännetecknar en akut vävnadsinflammation;
rubor, calor, tumor, dolor, et functio laesa (rodnad, värmeökning,
svullnad, smärta samt nedsatt funktion). Ett inflammatoriskt svar
kan dock även vara mera diffust och kännetecknas av en ökad
leversyntetisering av akuta fasreaktanter i form av proteiner (fibrinogen,
orosomukoid, haptoglobin, ceruloplasmin, C-reaktivt protein m.fl.).
Inflammation och hjärtkärlsjukdom
Nya data talar för att en låggradig inflammation kan spela
en väsentlig roll i kärlväggen för aterosklerosutveckling
samt ökad risk för plack-ruptur och tromboembolism vid mer utvecklade
former av aterosklerotisk kärlsjukdom (1). Vissa epidemiologiska
studier har även kunnat belägga att förhöjda nivåer
av inflammationsmarkörer, t.ex. CRP och interleukiner (IL-1, IL-6)
kan prediktera såväl framtida kardiovaskulär sjukdomsfall
(2) som incident typ 2 diabetes (3). Det är även känt att
inflammationssvaret i form av akuta fasproteiner stegras med åldern
(4). Hur kan man förklara dessa samband och är de möjligt
att via preventiv behandling av inflammation minska dessa sjukdomstillstånd?
Diabetes och kronisk inflammation
Risken för typ 2 diabetes ökar som bekant vid (buk)fetma, insulinresistens
och andra delkomponenter av det Metabola syndromet (5). Man anser att
fr.a. fettväv i bukhålan är metabolt mycket aktiv och
avger ökade mängder fria fettsyror i samband med lipolys – en
hypotes som särskilt framfördes av den 2003 bortgångne
professor Per Björntorp (6,7). Det har visat sig att denna typ av
fettväv är ett synnerligen aktivt endokrint och parakrint organ.
Bland hormoner och peptider som utsöndras kan nämnas leptin,
adiponectin, samt resistin. Även cytokiner kan frisättes (IL-1,
IL-6, TNF-a), och dessa inflammationsbefrämjande signalsubstanser
kan sedan få levern att svara med en ökad insöndring av
i blodet mätbara akuta eller kroniska fasproteiner, bl.a. fibrinogen.
Andra agens som kan tänkas påverka graden av kronisk inflammation
via cytokinaktivering är rökning genom lungpåverkan med
inflammation i bronkträdet (8), samt kronisk infektion (9). Bland
i sammanhanget studerade smittämnen kan nämnas Chlamydia pneumoniae
samt Helicobacter pylori vars roll i genesen för det Metabola syndromet
diskuterades i en aktuell avhandling från 2003 av allmänläkare
Rickard Ekesbo vid Dalby vårdcentral (10).
Fetal programmering betydelsefull
En intressant aspekt är att såväl inflammationssvar som
glukosmetabol reglering kan vara förprogrammerade under fetalperioden,
något som skulle kunna vara en gemensam faktor för samband
mellan hjärtkärlsjukdom och typ 2 diabetes på basen av
insulinresistens (11). Detta skulle kunna bidra till att förklara
de överrisker för nämnda sjukdomar som fr.a. kunnat ses
hos fetalt tillväxthämmade pojkar som sedan växer upp till
att bli storvuxna män (”catch-up growth”).
Mental stress och kronisk inflammation
Av stort intresse är att mentala stresseffekter på hjärtkärlsystemet
och utveckling av det Metabola syndromet verkar kunna medieras via kronisk
inflammation (3,12), vilket också hävdats vara den förmedlande
länken för skadliga kardiovaskulära samt metabola följdeffekter
av sömnapnésyndromet (13). Det sistnämnda berör
hela problemkomplexet med störd sömn, bristande mental och kroppslig
återhämtning samt en ökad risk för mortalitet (14)
samt typ 2 diabetes (15), bl.a. illustrerat via epidemiologiska studier
i Malmö.
Behandling av inflammation – livsstil och läkemedel
Hur kan man så tänka sig att behandla skadlig kronisk inflammation?
Redan nu vet man att en hälsosam livsstil är grunden för
att motverka kardiovaskulär riskökning samt dämpa kronisk
inflammation. Såväl rökstopp som ökad motion kan
ha dessa effekter som på sikt minskar inte bara inflammationsgraden
utan även insulinresistens och risk för hyperglykemi.
Bland läkemedel så tänker man i första hand på
ASA, som är ett klassiskt preventivt verkande läkemedel med
primär effekt på trombocytadhesivitet. ASA har dock även
vissa anti-inflammatoriska effekter som inte bör förglömmas,
som kan vara dosberoende. Man kan i sammanhanget påminna om den
risk för hypoglykemier som föreligger vid för högt
intag av ASA, s.k. salicylism, med sannolika farmakologiska effekter både
på beta-cell funktion och insulinkänslighet. Kan inverkan på
inflammationsbiologin bidra till dessa oönskade effekter vid salicylism?
Andra närbesläktade läkemedel är bl.a. NSAID vilka
dock i kardiovaskulära studier visat sig kunna bidra till vätskeretention
med negativ påverkan på hjärtsviktssymptom samt blodtryckskontroll.
Nya läkemedel med inflammationsdämpande effekter
Man har i olika studier hävdat att ett flertal andra läkemedel
har inflammationsdämpande effekter, fr.a. lipidreglerande statiner
samt medel som påverkar/blockerar renin-angiotensin-systemet, d.v.s.
ACE-hämmare (ACE-I) och angiotensin-2 receptor blockerare (ARB) (16).
Det finns vissa experimentella och kliniska belägg för detta,
liksom för motsvarande effekter av behandling med glitazoner (17).
De sistnämnda kan minska inflammationsmarkörerna CRP samt PAI-1,
på ett motsvarande sätt som även statinbehandling kan
åstadkomma.
Motsatsen gäller för östrogenbehandling som kan förstärka
det inflammatoriska svaret, bl.a. steg CRP värdena i den sekundärpreventiva
HERS-studien (18) – något som vissa forskare ansett kunna bidra
till utebliven riskminskning i östrogen/progesteronarmen av denna
stora randomiserade kvinnostudie. Paradoxalt nog blev det ändå
färre antal nya fall av diabetes i den aktivt behandlade gruppen
(19), ett fynd som är svårt att helt förklara.
Slutligen kan nämnas att blockad av cytokineffekter, t.ex. via TNF-a
antagonism, kan mildra experimentell insulinresistens hos försöksdjur
(20). Hos människa har detta dock fungerat sämre och bl.a. ökat
risken för tuberkulos (!) i studier med TNF-a antagonism.
Mer forskning behövs om kronisk inflammation
Sammanfattningsvis kan man på goda grunder hävda att kronisk
låggradig inflammation är ett viktigt biologiskt fenomen där
mer forskning behövs, både om dess basala mekanismer (21,22)
samt möjligheter till intervention. Fortfarande är det oklart
vilka inflammationsmarkörer som ger mest prediktiv information om
risk för den enskilde patienten, liksom om bästa sättet
att terapeutiskt närma sig detta problem. En aktiv livsstilsbehandling
har dock fortfarande mycket att ge, fr.a. i form av motion och rökstopp.
Nyttan av viktkontroll, viktminskning eller viktstabilitet är en
betydligt svårare fråga att reda ut även om inflammationsmarkörer
kan minska vid viktminskning. Vid sjuklig viktminskning (kakexi) är
dock inflammationssvaret påtagligt uppskruvat genom cytokinpåverkan,
t.ex. vid KOL, AIDS, svår hjärtsvikt och cancer.
Betydelsen av kronisk inflammation för diabetes och hjärtkärlsjukdom
diskuterades i samband med ett symposium om det Metabola syndromet i Jönköping
den 27-28 maj 2004. Valet av plats betingas bl.a. av att symposiet vill
hedra Per Björntorps forskningsinsatser inom detta viktiga område,
eftersom han växte upp i trakten.
Referenser
kontakta författaren för beställning av referenslista.
Peter Nilsson, docent, universitetslektor Avdelningen för
medicin
Universitetssjukhuset
205 02 Malmö
fax. 040-92 32 72
peter.nilsson@medforsk.mas.lu.se
|