Lovande resultat med dalteparin (Fragmin®) i behandlingen av
kroniska neuro-ischemiska fotsår
hos patienter med diabetes

Majid Kalani, Kardiologiska kliniken, Karolinska sjukhuset, Stockholm Jan Apelqvist, Kliniken för Endokrinologi, Universitetssjukhuset i Malmö Margareta Blombäck, Institutionen för kirurgisk vetenskap, Karolinska sjukhuset, Stockholm Kerstin Brismar, Kliniken för Endokrinologi och Diabetologi, Karolinska sjukhuset, Stockholm Björn Eliasson, Diabetes Center, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg Jan W Eriksson, Medicinkliniken, Universitetssjukhuset i Umeå Bengt Fagrell, Divisionen för Internmedicin, Karolinska sjukhuset, Stockholm Anders Hamsten, Kardiologiska kliniken, Karolinska sjukhuset, Stockholm Ole Torffvit, Kliniken för internmedicin, Universitetssjukhuset i Lund, Lund Gun Jörneskog, Medicinkliniken, Danderyds sjukhus, Danderyd

Bakgrund
I Sverige finns idag cirka 400.000 patienter med diabetes mellitus, och globalt ökar incidensen och prevalensen av diabetes typ 2 explosionsartat. Diabetes ökar risken för kardiovaskulära sjukdomar som stroke, hjärtinfarkt och perifer arteriell insufficiens, och majoriteten av patienter med diabetes dör i förtid, huvudsakligen i kardiovaskulära senkomplikationer (1). Kroniska fotsår hos patienter med diabetes är en vanlig och allvarlig komplikation som medför stort lidande och funktionshinder för patienter, och innebär betydande hälsoekonomisk belastning för samhället (2). Diabetesangiopati bidrar till uppkomsten av svårläkta fotsår där läkningsprocessen kompliceras ytterligare av neuropati, hemoreologiska rubbningar, hyperkoagulation och dålig metabol kontroll (3, 4). Ur ett internationellt perspektiv är prevalensen av diabetiska fotsår relativt låg i Sverige, kring 2-3%, att jämföra med drygt 10% i USA och betydligt högre i Asien och Afrika. Drygt hälften av alla icke-traumatiska amputationer görs på patienter med diabetes, varav majoriteten föregås av kroniska fotsår. I en pilotstudie fann vi att det lågmolekylära heparinet dalteparin (Fragmin®, Pharmacia Corporation/Pfizer) tycktes ha positiva effekter på hudens mikrocirkulation och läkningen av kroniska fotsår hos patienter med diabetes (5). Lågmolekylärt heparin (LMWH) har anti-trombotisk och antiinflammatorisk effekt, och kan ha positiva effekter på angiogenes-processen. I en kontrollerad studie har vi undersökt effekten av dalteparin på läkningen av kroniska fotsår, njurfunktion, perifer makrocirkulation och lokal mikrocirkulation i den diabetiska foten.

Studiedesign och material
Prospektiv, randomiserad, dubbel-blind och placebo-kontrollerad multicenter studie på patienter med diabetes, kroniska fotsår (Wagner I och II) och perifer arteriell insufficiens (tå/arm-index £0.6). Deltagande centra var Karolinska sjukhuset, Universitetssjukhuset i Lund, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, och Universitetssjukhuset i Umeå. Alla patienter hade behandling med 75 mg ASA dagligen före och under hela studieperioden. Patienter som hade genomgått perifer by-pass kirurgi och/eller PTA mindre än tre månader före randomisering exkluderades. Andra exklusionskriterier var njurinsufficiens (serum kreatinin >200 µmol/l) och behandling med antikoagulantia. Patienterna randomiserades till behandling med 5000E dalteparin (Fragmin®, 25000E/ml) eller motsvarande volym (0.2 ml) fysiologisk koksalt som subkutan injektion en gång/dag tills såret läkte, eller under maximum 6 månader. Studiens primära frågeställning var en jämförelse mellan dalteparin- och placebogruppen avseende effekten på kombinationerna läkning med intakt hud, minskning av sårytan ž50%, ökning av sårytan ž50%, och amputationsfrekvens.

Metoder
Sårläkningen kontrollerades och sårstatus inklusive såryta (efter sårrevision) dokumenterades var 4:e vecka då man också optimerade den antidiabetiska behandlingen och kontrollerade att skor/fotbäddar avlastade fotsåret. Individuellt anpassade ortopediska behandlingskor för effektiv avlastning av såret användes av alla patienter. Kliniska tecken på infektion och/eller positiv sårodling var indikationer för antibiotikabehandling. Perifer makro- och mikrocirkulation undersöktes vid inklusion, efter 3 och 6 månader, eller tidigare om patienten nådde en endpoint. Arm- och tåblodtryck mättes, och lokal mikrocirkulation i foten undersöktes med laser Doppler fluxmetri (LDF) och transcutan syretrycksmätning (tcPO2). Stämgaffel (128 Hz) och monofilament (5.07, 10 g) användes för att undersöka perifer neuropati. Venösa blodprover togs för analys av inflammation och hemostasfunktion, och i urinsamlingar undersöktes utsöndringen av albumin, glukosaminoglykaner (GAG) och immunglobuliner.

Resultat
87 patienter randomiserades, 44 till dalteparin och 43 till placebo, mellan juni 1997 och februari 2001, varav 43 patienter i dalteparin-gruppen och 42 patienter i placebo-gruppen analyserades i enlighet med studieprotokollet. Majoriteten av patienterna hade typ 2 diabetes. Grupperna var jämförbara vid baslinjen med avseende på bakgrundsdata och för sårläkning viktiga faktorer som ålder, diabetesduration, perifer neuropati, tåtryck och metabol kontroll (Tabell 1). Alla patienter uppvisade tecken på perifer neuropati. Resultatet av sårläkningsanalysen är redovisade i figur 1. Den kombinerade skillnaden i sårläkning visade en signifikant (p=0.042; c2 exact test for trend, 2-sided) positiv effekt av behandling med dalteparin (6). Fler patienter i dalteparin-gruppen läkte sina sår och visade minskad såryta jämfört med placebo-gruppen, och amputationsfrekvensen var fyra gånger högre i placebo-gruppen. Det fanns ingen skillnad i läkningstid mellan behandlingsgrupperna (dalteparin, 17 ± 8; placebo, 16 ± 7 veckor). TcPO2 ökade signifikant hos dalteparinbehandlade patienter (från 25 ± 19 till 35±16 mmHg, p=0.015), medan tcPO2 var oförändrad i placebo-gruppen. Laser Doppler parametrar visade ingen signifikant förändring i varken dalteparin eller placebogruppen. Båda patientgrupperna hade höga fibrinogennivåer (dalteparin: 4.8 ± 1.4; placebo: 4.8 ± 1.6 g/L), som inte förändrades under behandling med dalteparin eller placebo. Däremot blev fibrinnätverket signifikant porösare (p<0.01) i gruppen som behandlades med dalteparin, vilket kan ha positiva effekter på fibrinolys-förmågan. Signifikanta korrelationer sågs mellan mikrovaskulär reaktivitet och plasma fibrinogen, fibrinnätverkets struktur, respektive lipidnivåerna. I urinsamlingarna sågs en signifikant ökning av GAG i dalteparingruppen, dock sågs ingen effekt av dalteparin på utsöndringen av albumin eller immunoglobuliner i urinen.

Slutsatser
Studien visar för första gången att behandling med lågmolekylärt heparin (dalteparin) förbättrar läkningen av kroniska neuroischemiska fotsår och minskar amputationsfrekvensen hos patienter med diabetes. Dalteparins positiva effekt på sårläkning verkar åtminstone delvis medieras via en förbättrad lokal mikrocirkulation. Försämrad mikrocirkulation i den diabetiska foten är en viktig bidragande orsak till uppkomsten av kroniska fotsår. Funktionella störningar i hudens mikrocirkulation är speciellt uttalade hos patienter med perifer arteriell insufficiens och karaktäriseras av ökat flöde genom arterio-venösa shuntar och därmed försämrat blodflöde i nutritiva kapillärer, s.k. kapillär ischemi (4). Hyperkoagulation och försämrad fibrinolys karaktäriserar ett tillstånd av hemostatisk dysfunktion hos patienter med diabetes vilket kan bidra till utvecklingen av diabetesmikroangiopati dels genom påverkan på blodets reologiska egenskaper med ökad arterio-venös shuntning som följd, och dels ökad benägenhet för mikrotromber samt inlagring av fibrin i kärlväggen som på sikt leder till strukturella förändringar i mikrocirkulationen. Den positiva effekten av dalteparin på läkningen av kroniska neuro-ischemiska fotsår beror troligen på ett flertal samverkande faktorer, varav de viktigaste torde vara effekten på koagulation och fibrinolys vilka i sin tur leder till förbättrad mikrocirkulation och sårläkning. Dalteparin tycks däremot inte ha någon inverkan på njurfunktionen, åtminstone inte i denna studie där majoriteten av patienterna hade typ 2 diabetes. En intressant observation var att höga blodlipider tycks kunna försämra mikrocirkulationen. Effekten av lipidsänkning på mikrocirkulationen är dåligt studerad.

Referenser
1. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease: the Framingham study. JAMA 1979;241:2035-2038.
2. Ramsey SD, Newton K, Blough D, et al. Incidence, outcomes and costs of foot ulcers in patients with diabetes. Diabetes Care 1999;22:382-387.
3. Adler A, Boyko E, Ahroni J, Smith D. Lower extremity amputation in diabetes mellitus: the independent effects of peripheral vascular disease, sensory neuropathy and foot ulcers. Diabetes Care 1999;22:1029-1035.
4. Fagrell B, Jörneskog G, Intaglietta M. Disturbed microvascular reactivity and shunting – a major cause for diabetic complications. Vasc Med 1999;4:125-127.
5. Jörneskog G, Brismar K, Fagrell B: Low molecular weight heparin seems to improve local capillary circulation and healing of chronic foot ulcers in diabetic patients. VASA 1993;22:137-142.
6. Kalani M, Apelqvist J, Blombäck M, Brismar K, Eliasson B, Eriksson JW, Fagrell B, Hamsten A, Torffvit O, Jörneskog G. Effect of Dalteparin on Outcome of Chronic Foot Ulcers in Diabetic Patients with Peripheral Arterial Occlusive Disease. A prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Care 2003; 26:2575-2580.