År 2003 Årgång 16 Nr 2-3 Sommarnumret

Det är med stor glädje jag konstaterar att detta nummer av Diabetolognytt har fått en speciell barndiabetologisk prägel.

Initiativet kommer från Stig Attvall, tidningens trofaste och energiske redaktör. Barndiabetologen Ingmar Zachrisson, styrelserepresentant i SFD, har haft uppgiften att vara gästredaktör och därmed stimulerat många medarbetare inom svensk barndiabetologi att bidra till detta nummer av Diabetolognytt.
Svenska barnläkarföreningen har en speciell sektion för endokrinologi och diabetes. Sektionen har ca 150 medlemmar. Ursprungligen bildades en arbetsgrupp för barndiabetes i Sverige och initiativtagare till denna gruppering var professor Yngve Larsson (läs hans återblick sist i barndelen av detta nummer!), som också är utsedd till hedersmedlem inom SFD. Yngve Larsson var initiativtagare till det nationella vårdprogrammet för barn- och ungdomsdiabetes som utgavs i sin första upplaga 1982. Detta vårdprogram har haft en avgörande betydelse för organisationen av barndiabetesmottagningar i Sverige.

Vårdprogrammet förespråkade en centraliserad verksamhet med tillräckligt stort antal patienter på varje enhet där ett begränsat antal barnläkare var engagerade. Man betonade också vikten av ett multidiciplinärt teamarbete där framförallt diabetessköterskans centrala roll fördes fram. Redan i det första vårdprogrammet slogs det fast att god metabol kontroll var ett viktigt mål för svensk barndiabetologi. Också andra behandlingsmål formulerades såsom symtomfrihet, normal tillväxt och utveckling och en god psykosocial anpassning hos de barn som fick diabetes. Vårdprogrammet var således mycket framsynt och har haft en stor betydelse för den goda standard som kännetecknat svensk barndiabetologi.

Behandlingen av barn med diabetes i Sverige består av en modern insulinbehandling, kostråd, en regelbunden självkontroll, familjestöd och undervisning. Familjerna förväntas ha en tät kontakt med sina diabetesteam. Det finns idag internationellt uppmärksammade rapporter från Sverige (Linköpingsområdet) där man finner en kraftfullt minskad komplikationsutveckling, framförallt när det gäller nefropati hos de barn som insjuknat i diabetes på –70-talet och framåt. Dessa fynd är mycket glädjande och är förmodligen resultatet av ett mycket kompetent och engagerat omhändertagande av barndiabetespopulationen i upptagningsområdet. Behandlingen kännetecknas av en god metabol kontroll och bra undervisning.

I Sverige finns dock viss ojämnhet och barndiabetesmottagningar uppnår olika resultat när det gäller metabol kontroll. Detta visas i det nya kvalitetssäkringsarbetet för barndiabetes, vars arbete förtjänstfullt leds av Bengt Lindblad i Göteborg. Olika behandlingsutfall kan förstås bero på en mängd olika orsaker men en faktor som många kliniker brottas med är svårigheten att hinna med sitt uppdrag. Antalet patienter vid varje mottagningsenhet har ökat dramatiskt till följd av den ökande incidensen av diabetes i Sverige. De personella resurserna vid barndiabetesmottagningarna har dock släpat efter. Allt fler kliniker pressas av en krympande budget med massiva sparbeting, också inom barndiabetesvården. Dessa signaler är oroande och understryker vikten att ha en god registrering av kvalitetsindikatorer inom vårt nationella register. Givetvis måste vi också sträva efter att utveckla och förstärka dagens behandlingsresurser och se till att de verkligen utnyttjas optimalt.

En aktiv forskning är av central betydelse för svensk barndiabetologi. Här ligger Sverige väl framme. Framstående epidemiologisk forskning har bedrivits i många år och just nu pågår två stora prospektiva studier i Sverige (Sydöstra Sverige och Skåne). Målet med de prospektiva studierna är att identifiera riskfaktorer för insjuknande i diabetes. Det är naturligtvis också ett framtida mål att en dag hitta ett redskap för prevention av sjukdomen. Förmodligen får vi dock vänta länge på denna prevention och därför är det viktigt att kontinuerligt utvärdera olika behandlingsmodeller inom kliniska forskningsprojekt. Framförallt måste vi bli bättre på att behandla ungdomar med diabetes och förstå de mekanismer som försvårar diabetesbehandlingen under dessa år.
Jag tror jag kan utlova läsarna en spännande läsning! Avslutningsvis vill jag också passa på att tacka Stig Attvall, Ingmar Zachrisson och medarbetare inom svensk barndiabetologi för era insatser vilka resulterat i detta nummer av barndiabetolognytt.

Jan Åman
Ordförande Svenska barnläkarföreningens sektion för endokrinologi och diabetes
Barn- och Ungdomskliniken
Universitetssjukhuset
Örebro jan.aman@orebroll.se

Orsakerna till diabetes Typ I hos barn är bara delvis kända. Säkert är dock att det finns en genetisk komponent men ärftlighetsgången är inte Mendelsk utan s k komplex.

Idag har fler än ett 20-tal gener visats ha association med risk för Typ I diabetes. Dessa gener är lokaliserade till flera olika kromosomer. Den starkaste genetiska riskassociationen finns i HLA-systemet i kromosom 6. Enäggstvillingar ,som således delar hela genomet och i de flesta fall också uppväxtmiljö, har en konkordans för sjukdomen som varierar i olika studier mellan 23 och 70%.
Detta tillsammans med observationer om snabba förändringar i incidens över tid visar att omgivningsfaktorer har stor betydelse för att sjukdomen skall bryta ut. De flesta är överens om att patogenesen är autoimmun. Komplexiteten i den ärftliga komponenten samt de icke genetiska riskfaktorer som indikerats i ett ökande antal epidemiologiska studier talar för att autoimmuniteten kan initieras och möjligen också fås att accelerera med olika mekanismer hos olika grupper av individer. Epidemiologiska studier som i ett befolkningsperspektiv söker etiologiskt relevanta riskfaktorer med det ultimata målet att förebygga eller förhindra sjukdomen har givit intressanta indikationer på sjukdomens naturalförlopp och orsak.

En viktig observation är att endast en liten andel av individer med bärare av genetisk risk blir sjuka, d v s sjukdomen generellt har låg penetrans även om vissa riskgener, särskilt vissa HLA-specificiteter kan ha en penetrans uppemot 3-5%(absolut risk hos svenska barn före 15 år).
Studier som är baserade på långtidsuppföljningar av syskon eller tvillingar eller av högriskindivider från den allmänna populationen visar att tiden från uppträdande av autoantikroppar som tecken på initierad destruktion av _-cellen till dess att sjukdomen bryter ut i de flesta fall är många år. Prevalensen av friska skolbarn som har autoantikroppar har i många studier nu visats vara 5 till 20 gånger större än prevalensen sjuka i samma befolkning och uppföljningsstudier bl a från Finland visar att antikropparna kan försvinna. Sammantaget ger dessa observationer hopp om en möjlighet att förebygga sjukdomen med någon typ av sekundär immunsuppression men hittills har inget sådant medel visats sig effektivt och riskfritt.

Epidemiologiska studier från allt fler delar av värden visar att diabetesincidensen bland barn inte bara ökar kraftigt i de flesta västländer, utan också tenderar att utlösas i allt yngre åldersgrupper. Orsaken till den snabba ökningen av diabetesincidens eller snarare den förskjutning till lägre åldrar, som det förefaller vara frågan om, börjar få sin förklaring.

Tack vare det svenska heltäckande systemet med tillväxtkurvor som förs via barn- och skolhälsovård kunde vi tidigt visa att en snabb längd- och viktökning tidigt i livet var kopplat till en ökad Typ I diabetesrisk hos barn. På senare år har ett antal studier från olika delar av Europa kunnat konfirmera snabb vikt- och längdökning som en viktig riskfaktor för Typ I diabetes.

Detta har gett stöd för teorin om att accelererande riskfaktorer har stor betydelse för förändringen av incidens av diabetes över tid. Den s.k ”overload”effekten har ju länge ansetts väsentlig i patogenesen till Typ II diabetes men såväl epidemiologiska som patogenetiska studier pekar nu på att motsvarande mekanism har betydelse för Typ I diabetes.

Djurexperimentella men också humana studier visar att belastning av _-cellen ger en ökad känslighet för toxiska cytokiner och dessutom ökat uttryck av GAD antigen på beta cellens yta. Även apoptosbenägenheten hos _-cellen accelereras i hyperglykemisk miljö. Accelererande riskfaktorer torde vara kopplade till tiden för debut. En trend mot lägre åldersgrupper talar också för en ökning av exponeringar för utlösande faktorer förutsatt autoimmunitet initierats.

Det finns epidemiologiska studier som visar att förutom vikt-längdökning i samband med puberteten andra faktorer som ökar insulinbehovet såsom en kall miljö, en ospecifik ökning av antalet infektionssjukdomar och psykologisk stress är kopplade till tidpunkt för diabetesinsjuknande. Diabetesincidensen varierar över tid på olika sätt, dels finns en långsam och stadig loglinjär trend, dels finns en säsongvariation med högre insjuknande höst och vinter dessutom en snabb variation, ibland månad till månad, som kan bero av belastande exponeringar med snabb variation. Den stadiga ökningen över tid hos framförallt små barn (0-5år)som i Sverige och Europa skattas till ca 6% per år och för åldersgruppen 0-15 ca 3% per år, är givetvis den största utmaningen. Intressant nog finns en stark korrelation mellan indikatorer på vällevnad såsom BNP och diabetes incidens hos barn, både över tid inom Sverige och över geografi över Europa. Ett annat viktigt mått på välfärd är barns vikt- och längdutveckling sannolikt kopplat till nutrition och övernutrition. Övernutrition leder till ett ökat insulinberoende via flera mekanismer, ett ökat tillväxthormon ger en direkt insulinresistens liksom en ökad fettvävsmassa. Övervikt hos barn leder till minskad fysisk aktivitet och minskad fysisk aktivitet p g a detta och andra s k välfärdsfaktorer accelererar insulinresistensen. I en europeisk multicenterstudie kunde vi visa att såväl längd, vikt som BMI hos barn så tidigt som i 2-årsåldern gav en ökad risk för Typ I diabetes under barndomen och den etiologiska fraktionen för BMI större än 1 standarddeviation var över 20%. Dvs det är inte obesitas enbart det handlar om utan en måttlig ökning. Dessa fynd talar starkt för att en viktig del i den ökande incidensen av typ 1 diabetes skulle kunna stoppas med en riktad kampanj mot de nackdelar som övernäring och det ökande stillasittandet hos barn kan ge också i relation till Typ I diabetes. Givetvis kan en komplex sjukdom som Typ I diabetes inte utplånas med hjälp av attacker mot enstaka riskfaktorer men om ökningstakten kan minskas och 20% av de fall som idag insjuknar kan räddas är detta ett mycket angeläget mål. I Sverige har vi unika möjligheter med befolkningsbaserad mödra- och barnhälsovård. Riktade kostinformationskampanjer redan inom mödrahälsovården är viktiga eftersom vi också har kunnat visa att övervikt redan hos nyfödda är förenat med en ökad risk. Kampanjer för ett bättre kosthåll som startar redan tidigt i livet och kampanjer emot ett ökat stillasittande bland barn skulle effektivt kunna genomföras i Sverige just pga mödra- och barnhälsovårdssystemet. Det är väl visat att blivande eller nyblivna föräldrar är oerhört känsliga för råd om levnadsvanor. En sådan aktivitet skulle inte bara minska risken för en ökande Typ I diabetestrend men givetvis också andra överviktsrelaterade sjukdomar och i förlängningen också Typ II diabetes i högre åldrar.

Gisela Dahlqvist, Professor
Barnmedicin
Umeå Universitetessjukhus
Gisela.Dahlquist@pediatri.umu.se

Att genetiska faktorer spelar roll för uppkomst av Typ 1 diabetes är klart, men få tror väl att Typ 1 diabetes är huvudsakligen en genetisk sjukdom. Den snabba ökningen och flera andra fenomen kan inte förklaras av genetik utan miljöfaktorer måste spela en viktig roll.

Ett flertal hypoteser har utvecklats: Virushypotesen har många stöd. Vi vet att flera virus ex Coxsackievirus, påssjuka, rubella och sannolikt fler virus kan framkalla insulinberoende diabetes. Enterovirus har minskat i prevalens i samhället och det har framförts tankar om att Typ 1 diabetes kanske är vår tids polio, dvs en sjukdom som framkallar allvarlig skada därför att immuniteteten i samhället har blivit alltför svag. Ökad hygien medför att många människor inte drabbats i tid av enterovirusinfektionen.

Hygienhypotesen innehåller också andra tankar som rör tarmflora, utveckling av immunförsvar, obalans i immunförsvaret. Nutritionen har varit misstänkt och man har letat efter diabetessjukdomens ”gluten” men inte funnit något specifikt agens. Komjölk, gluten, nitrit/nitrat i födan kanske alla kan spelar roll, men förefaller inte kunna vara svaret på gåtan. Det finns för övrigt en mängd samband mellan uppkomst av diabetes och diverse faktorer som är svåra att passa in i hypoteser som rör virus, hygien, komjölkskonsumtion etc. Vi vet alla att puberteten framkallar diabetes, och att infektioner vilka som helst förefaller kunna utlösa sjukdomen som är vanligare i lägre socialgrupper osv

Betacellvila respektive betacellstress
Redan 1940 skrev R.Jackson om betydelsen av aktiv, närmast hårdhänt, insulinbehandling vid debuten. Fick de insulinproducerande cellerna vila så blev sjukdomen fortsättningsvis mildare. Det dröjde till mitten av 1970-talet innan det blev möjligt att mäta kvarvarande insulinsekretion ( via C-peptid) och då kunde vi bekräfta vad Jackson sagt: Aktiv insulinbehandling bidrog till kvarvarande insulinsekretion, och det som kallades partiell remission.

Typ 1 diabetes hade under 1970talet börjat uppfattas som autoimmun, och då framstod ”beta cell exhaustion”, ”beta cell stress” etc som lite efter sin tid. Nu var det ju ö-cellsantikroppar, HLA och efterhand cellmedierad immunitet som gällde. Icke desto mindre så presenterades fler studier som indicerade att aktiv insulinbehandling på något sätt skyddade betaceller, och i experiment visades att redan måttligt höga glucoskoncentrationer kunde framkalla ökad frisättning av inte bara av insulin, ett autoantigen, utan även av 64kD ( som visade sig vara GAD). Djurexperiment visade att man kunde förhindra eller uppskjuta diabetes med insulinbehandling.

Efter ett nordiskt Diabetesepidemiologi-symposium i Vadstena 1981 åkte Knut Borch-Johnsen hem och gjorde en studie där han visade att amning kanske skyddar mot diabetes. Förvisso har amning ingen dramatisk effekt då ju inga länder har så hög amningsfrekvens som just Finland och Sverige, parallellt med en kontinuerlig ökad diabetesincidens. En viss skyddseffekt tycks amning ha enligt många studier, eller kanske är det snarare senarelagd introduktion av komjölk som skyddar, och så växte Komjölkshypotesen fram. Den testas nu i TRIGR-studien ( Trial to Reduce Insulin Dependent diabetes in Genetically at Risk) i vilken 10 barnkliniker i Sverige deltar tillsammans med kliniker över hela västvärlden.

Men när vi studerade effekten av amning i ett stort material i sydöstra Sverige så fann vi att oavsett amning, exklusiv amning eller inte, så var ökad incidens av diabetes hos barn associerad till snabb viktökning. Barn som ammades helt ökade mindre snabbt i vikt i förhållande till sådana barn som fick tillägg, vilket skulle kunna förklara att amning minskar risken för diabetes. Denna studie hänvisas ofta till som grund för Accelerationshypotesen, där man menar att snabb tillväxt med ökat insulinbehov kan ge Typ 1 diabetes hos genetisk disponerade individer, medan andra klarar sig, eller möjligen får Typ 2 diabetes senare i livet.

Men infektioner kan ju ge diabetes! Alla möjliga infektioner tycks kunna bidra till diabetes. Vad har infektioner för något gemensamt med komjölk och snabb viktökning? Och låg socialgrupp, född med kejsarsnitt, vård på nyföddhetsavdelning, äldre mamma,..? Dessutom fann vi att barn före diabetesdebuten signifikant oftare råkat ut för en allvarlig livshändelse senaste året än sina matchade kontroller. Och då rörde det sig inte om några småsaker i allmänhet som kontrollerna nog hade glömt, utan allvarliga livshändelser som skilsmässa, dödsfall i familjen, fängelse etc Inget man glömmer ens som frisk kontroll.

Med Stresshypotesen har vi funnit en gemensam nämnare för pubertet, allvarliga livshändelser, snabb tillväxt, infektioner i allmänhet, låg socialgrupp, född med sectio, vård på nyföddhetsavdelning, komjölk (ökad tillväxt).Alla dessa faktorer ökar behovet av insulin, direkt eller via ökad insulinresistens. Det är rimligt att anta att betacellstress, ökad antigenfrisättning, ökad betacell-känslighet för cytokiner kan leda till en autoimmun process hos genetiskt disponerade individer. Sen är det inte orimligt att tendensen till obalans i immunförsvaret underlättas av att bristen på naturliga fiender ( Hygienhypotesen).

Från hypotes till bevis krävs prospektiva studier
Vi kan finna stöd för olika hypoteser, men ska vi komma vidare så räcker inte retrospektiva jämförelser, eller fall-kontrollstudier, och inte heller kan vi bygga på djurexperiment. Kunskap om BB-råttor i all ära, men vi måste studera människor. Det som krävs är gigantiska material där barn följs från fosterlivet och framåt med registrering av miljöfaktorer och regelbunden insamling av biologiskt material.
ABIS ( Alla Barn i Sydöstra Sverige) inkluderade 1 okt 1997 - 1 okt 1999 17055 utav 21 700 nyfödda barn ( 78.6%) i Östergötland, Småland, Blekinge, Öland. Prover på föräldrar, omfattande frågeformulär, navelsträngsprov har sedan följts upp med dagbok första levnadsåret, prover och frågeformulär vid 1 års ålder, 2,5-3 år och 5-6 år. Förutom blodprover har samlats urinprov, faeces, hårstrån ( och från mamman bröstmjölk).

Vi är medvetna om att även detta gigantiska material har låg power om vi ska studera uppkomst av manifest diabetes ( vilket givetvis inte hindrar att vi faktiskt kan komma att avslöja viktiga samband, men riskerar missa en del), och därför studerar vi uppkomst av betacellsjukdom och använder autoantikroppar som markörer.

ABIS skiljer sig från alla andra liknande studier i det avseendet att vi medvetet följer inte bara genetisk högrisk, utan alla barn, eftersom vår hypotes är att miljöfaktorers betydelse bör framstå ännu kraftigare i den grupp av barn som inte har så hög genetisk risk men ändå får diabetes. Även om ABIS i design, insamlat material etc skiljer sig avsevärt från DIPIS ( Skånestudien) där uppföljningen bara gäller en mindre andel barn med hög genetisk risk, liksom DIPstudien i Finland, som också följer barn med genetiskt hög risk, så bör vi har möjlighet att jämföra resultat och i viss mån slå ihop resultat, vilket kommer att öka studiernas power.

Angående Stresshypotesen föreligger preliminära resultat som tyder på att föräldrastress, liksom avsaknad av stöd och trygghet ( ABIS-formulären innehåller validerade instrument och frågor) är signifikant associerat till autoantikroppar mot GAD och IA-2 redan vid 1 års ålder. Vi ser inte samma koppling till tetanusantikroppar, utan tolkar detta fynd som att stress, även psykologisk, kan öka betacellernas stress och därvid bidra till högre koncentration av autoantikroppar.

Sammanfattning
ABIS kommer att bli en guldgruva när det gäller studier av miljöfaktorers betydelse för uppkomst av immun-medierade sjukdomar ex Typ 1 diabetes hos barn. Egna och andras studier tyder på att betacellstress kanske kan bidra till Typ 1 diabetes och den autoimmuna process som föregår sjukdomen. Om så visar sig vara fallet kan det äntligen ge oss en möjlighet att i så fall medverka till att förebygga sjukdomen, åtminstone vissa fall, både hos barn och vuxna.

Johnny Ludvigsson
Div of Pediatrics
Dept of Health and Environment
Faculty of Health Sciences
Linköping University
SE-581 85 Linköping

Epidemin av typ 2 diabetes hos barn och ungdomar i Sverige – fiction eller reality?

Vi överöses dagligen av rapporter både i de medicinska medierna(1-3) som i nyhetsmedierna av rapporter som påvisar den kommande vågen av fetmarelaterade sjukdomar hos barn, ungdomar och vuxna, däribland diabetes mellitus typ 2 (DMT2). På vad stöder sig dessa utsagor betråffande DMT2? Är det ett realistiskt scenario? Den etiologiska modellen av DMT2 beskriver ett förstadium där en ökad insulinresistens utan b-cells-svikt ger lätt förhöjda glukosnivåer, s.k impaired glucose tolerance (IGT). Med alltmer tilltagande b-cells-svikt övergår detta så småningom i DMT2. Tidsförloppet i övergången från IGT till DMT2 och hur stor andel av individerna som går från IGT till DMT2 är ej känt. De tyngsta faktorerna för utvecklande av DMT2 är etnisk tillhörighet, hereditet, övervikt och låg fysisk aktivitetesnivå. Från USA rapporteras stigande antal överviktiga ungdomar och ökande andel ungdomar med DMT2 från de etniska grupperna afro-americans, hispanics och hos indianer(4). Rapporterna rör mestadels inte populationsbaserade studier utan är fallrapporter från olika centra. Flera rapporter har också visat ej tidigare känd IGT och några ej tidigare kända fall av DMT2 hos överviktiga ungdomar, även bland kaukasier(5). Dessa rapporter sammantagna gör att vi gärna extrapolerar mot ett snabbt stigande antal fall av DMT2 hos svenska ungdomar med hereditet och övervikt, fr.a. i olika invandrargrupper. På initiativ av Svenska Barnläkarföreningens sektion för Endokrinologi och Diabetes utförde Cecilia Tibell, då med kand termin 11, en enkätgenomgång hos samtliga barndiabetesteam i Sverige med förfrågan om kända fall av ”icke typ 1 diabetes”. Även de grunder som diagnosen ställts på registrerades. Av de c:a 6300 fallen av känd diabetes i Sverige i ålder 0-18 år vid årsskiftet 2001/2002 utgjordes 85 stycken av ”icke typ 1 diabetes”. Majoriteten utgjordes av DMT2 eller Maturity

Onset Diabetes in the Young
(MODY), se figur 1. MODY betecknas i figur som ”ärftliga”.
Vi kan se att bara 31 av de totalt c:a 6300 diabetesfallen i Sverige i ålder 0-18 år, utgörs av DMT2. Fördelning i etnicitet visas i figur 2.

Vi kan se att antalet kaukasier utgör c:a 1/3 av totala antalet fall. Slutsatsen är att vi hittills har ett mycket lågt antal kända fall av DMT2 hos barn och ungdomar i Sverige. Kan detta antal förväntas öka explosionsartat? Det är ett faktum att BMI hos barn och ungdomar ökar över tiden(6), liksom hos vuxna. I den vuxna befolkningen finns ingen påvisad ökning av DMT2 i Sverige.
Flera rapporter finns t.o.m. om en minskad frekvens i åldrarna 15-34 år (Diabetes incidence study in Sweden-DISS årsrapport 2001) samt i åldrarna 15-64 år (7). Även i de data som finns från Rikscentrum för Överviktiga Barn på Barnens Sjukhus, Huddinge Universitetssjukhus (opublicerade data) ses en förvånande liten andel DMT2. Naturligtvis ska vi kämpa mot den ökade förekomsten av fetma då kraftig övervikt för med sig många ofördelaktiga sekundäreffekter, inte minst en sänkt livskvalitet (8). Men kanske ska vi skaffa oss bättre faktaunderlag för våra profetior om DMT2? Välgjorda prospektiva studier med upprepad screening av cohorter av barn och ungdomar med olika riskbelastning (hereditet/övervikt) för DMT2 kan visa om domedagsprofetiorna om en explosion av DMT2 i vårt land riskerar att bli besannade, eller om vi har varnat för vargen i förtid.

Referenser
1. Rosenbloom AL, Joe JR, Young RS, Winter WE: Emerging epidemic of type 2 diabetes in youth. Diabetes Care 22:345-354, 1999 2. Soltesz G: Diabetes in the young: a paediatric and epidemiological perspective. Diabetologia 46:447-454, 2003
3. Rocchini AP: Childhood obesity and a diabetes epidemic. N.Engl.J.Med. 346:854-855, 2002 4. Type 2 diabetes in children and adolescents. American Diabetes Association. Diabetes Care 23:381-389, 2000
5. Sinha R, Fisch G, Teague B, Tamborlane WV, Banyas B, Allen K, Savoye M, Rieger V, Taksali S, Barbetta G, Sherwin RS, Caprio S: Prevalence of impaired glucose tolerance among children and adolescents with marked obesity. N.Engl.J.Med. 346:802-810, 2002
6. Berg IM, Simonsson B, Brantefor B, Ringqvist I: Prevalence of overweight and obesity in children and adolescents in a county in Sweden. Acta Paediatr. 90:671-676, 2001 7. Eliasson M, Lindahl B, Lundberg V, Stegmayr B: No increase in the prevalence of known diabetes between 1986 and 1999 in subjects 25-64 years of age in northern Sweden. Diabet.Med. 19:874-880, 2002 8. Schwimmer JB, Burwinkle TM, Varni JW: Health-related quality of life of severely obese children and adolescents. JAMA 289:1813-1819, 2003

Ingmar Zachrisson Överläkare Norrtälje Sjukhus och Astrid Lindgrens Barnsjukhus
ingmar.zachrisson@ks.se

Här återges något förkortat det gemensamma uttalande som gjorts i Sydöstra Sjukvårdsregionen till sjukvårdspolitiker, tjänstemän och klinikchefer. Fullversion med ref kan fås från sam.nordfeldt@lio.se Typ 1 diabetes är en livslång, ej botbar sjukdom som kan leda till allvarliga komplikationer eller dödsfall. Sjukdomen debuterar oftast i barnaåren eller under puberteten.

Det övergripande målet vid all diabetesbehandling är att förhindra komplikationer, såväl akuta (svåra insulinkänningar samt syraförgiftning) som långsiktiga (bl a njurskador och skador på ögats näthinna), samt att bibehålla en god livskvalitet . Man eftersträvar egen kontroll över behandlingen, som i huvudsak utförs som egenvård av patient och familj. Till det behövs löpande stöd och rådgivning från ett barn- och ungdomsdiabetesteam med god tillgänglighet och kompetens.

Nyinsjuknandet hos barn och unga har ökat med 50%
Under 1980-talet insjuknade årligen omkring 400 barn upp till 15 års ålder i Sverige i typ 1 diabetes. År 2000 insjuknade nära 600 barn upp till 15 års ålder . Därmed har behandlingsresurserna per barn med diabetes kommit att långsamt nedrustas under 1990-talet.
Detta har skett i tillägg till övriga resursbegränsningar av andra skäl under samma tid. Samtidigt har psykosociala problem och psykisk ohälsa bland ungdomar ökat i förekomst och svårighetsgrad. Detta tar betydande tid i anspråk. I framtiden väntas antalet unga med typ 1 diabetes fortsätta öka. Dessutom väntas antalet typ 2 diabetes fall hos unga öka.

Otillfredsställande måluppfyllelse
Vid ett nationellt symposium 2001-03-29 arrangerat av Sektionen för Endokrinologi och Diabetes inom Svenska Barnläkareföreningen fördes en måldiskussion.

Ett rimligt medicinskt mål för barn och ungdom med typ 1 diabetes beskrevs som HbA1c under 7% (blodprovet HbA1c avspeglar blodsockerkontrollen under de senaste veckorna). Detta kan jämföras med de nationella riktlinjerna där man sätter gränsen vid 6,5% för god kontroll (normalområde för friska: 3,7-5,0% med nationell standardmetod). För att uppnå god kontroll behövs förmodligen läkarbesök var 3:e månad eller vid försämrad kontroll varje månad .

Vi finner i en regional kvalitetsuppföljning år 2000 vid tre läns- och länsdelssjukhus ett genomsnittligt HbA1c på 7,9% och ett genomsnittligt antal besök på 2,5 årligen (som lägst 2,2) per patient. Detta avviker påtagligt från nationella riktlinjer1 och rimliga mål ovan.

Risken för senare komplikationer ökar exponentiellt med de högre HbA1c-nivåerna.

Samhällskostnaden genereras främst av sena komplikationer
Samhällskostnaden för all diabetes har uppskattats till omkring 6 miljarder kr årligen . Hela 75% av detta är kostnader för den sjukvård (direkta kostnader) och de produktionsbortfall m m (indirekta kostnader) som sena komplikationer till diabetes orsakar. Samhällets framtida kostnader för sena komplikationer kan förväntas öka alltmer brant desto högre HbA1c-nivåerna är bland dagens unga med diabetes.

Sena komplikationer kan reduceras med god kontroll
Bland sena komplikationer till diabetes märks njurskada (nefropati) och skada på ögats näthinna (retinopati), som orsakar njursvikt och blindhet. En intensiv behandling med god blodsockerkontroll kan emellertid reducera sena komplikationer påtagligt . Hos de med god kontroll uppmäts dessutom en högre livskvalitet samt mindre oro och ängslan för sjukdomen hos barnen och deras föräldrar .

God kontroll kan uppnås med täta besök och teamarbete
En god blodsockerkontroll kan uppnås i de flesta fall om resurser finns, genom multidisciplinärt teamarbete och täta besök hos diabetesteamet. Diabetessköterskan får i takt med den medicinska och tekniska utvecklingen allt fler funktioner (se tabell 1) och behöver vara särskilt lättillgänglig för patienten. Dietist, kurator och psykolog behöver vara tillgängliga för patienten med familj vid sjukdomens debut och fortlöpande. De behövs därutöver i teamets diskussion om patienterna vid besöken. Vikten av psykosocial kompetens i diabetesteamet är känd sedan 25 år.

Förändringsmål
Mot denna bakgrund finner vi det medicinskt, hälsoekonomiskt och för den enskilde patienten starkt motiverat att förstärka barn- och ungdomsdiabetesteamen. En rimlig målsättning är att god blodsockerkontroll definierat som årsmedelvärde av HbA1c lägre än 7% i kombination med ett minimum av svåra insulinkänningar samt en god livskvalitet ska kunna uppnås hos minst 50% av patienterna.

Förslag till åtgärder
Vårt förslag är att diabetesteamen vid barn- och ungdomsklinikerna uppgraderas till välordnat multiprofessionellt teamarbete med möjlighet till

Läkarbesök var 3:e månad
Läkarbesök varje månad vid snabbt stigande HbA1c eller HbA1c över 8% samt då behov finns av övriga skäl
En heltids diabetessköterska per 100 patienter (se tabell 1)
Tillräcklig kurator, psykolog- och dietistresurs i teamet

Med hälsningar från barn- och ungdomsdiabetesteamen i Sydöstra sjukvårdsregionen:

Johnny Ludvigsson, professor
Sam Nordfeldt, specialistläkare
Ulf Samuelsson, överläkare
Universitetssjukhuset i Linköping

Jan-Åke Hammersjö, överläkare
Västerviks Sjukhus
Referenser:
1. Berne C, Agardh C-D. Nationella riktlinjer för vård och behandling vid diabetes mellitus-Version för hälso- och sjukvårdspersonal. In:. http://www.sos.se/fulltext/9900-061/9900-061.htm ed: Socialstyrelsen; 1999
2. Lindblad B, pers medd
3. Dorchy H, Roggemans MP, Willems D. [What glycemic control can be achieved in young diabetics and what is the frequency of subclinical complications? A 4-year follow-up study (letter; comment)]. Arch Pediatr 1996;3(3):294-6
4. Nordfeldt S, Ludvigsson J. Adverse events in intensively treated children and adolescents with type 1 diabetes. Acta Paediatr 1999;88(11):1184-93
5. Henriksson F, Jonsson B. Diabetes: the cost of illness in Sweden. J Intern Med 1998;244(6):461-8
6. DCCT. Effect of intensive diabetes treatment on the development and progression of long-term complications in adolescents with insulin-dependent diabetes mellitus: Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. J Pediatr 1994;125(2):177-88
7. Bojestig M, Arnqvist HJ, Hermansson G, Karlberg BE, Ludvigsson J. Declining incidence of nephropathy in insulin-dependent diabetes mellitus [published erratum appears in N Engl J Med 1994 Feb 24;330(8):584]. N Engl J Med 1994;330(1):15-8
8. Nordwall M, Bojestig M, Arnqvist H, Ludvigsson J. Declining incidence of retinophaty and nephropathy in a population of type 1 diabetes. JPEM 2001;14(Suppl 3):1032
9. Mortensen H, Vanelli M. Quality of care in children with diabetes. JPEM 2001;14(Suppl 3):1019

ISPAD (International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes) bildades 1974 i Paris som ISGD (International Study Group for Diabetes in the Young) av en grupp entusiaster.

Föreningen har vuxit så sakteliga under åren och nu ökar antalet medlemmar med fler än 100/år. Idag finns det 740 medlemmar från 95 länder i föreningen. 40 medlemmar är från Sverige. Målsättningen är att verka för främjandet av forskning inom barndiabetologi och en god vård till barn och ungdomar världen över. ISPAD riktar sig till diabetesteam och andra yrkesgrupper som är intresserade av barndiabetes.

Från början var det bara barnläkare som kunde bli ordinarie medlemmar men för något år sedan ändrades stadgarna så att alla personer med yrkesmässigt intresse av barndiabetes kan bli ordinarie medlemmar. Bland medlemmarna finns även många vuxenmedicinare med ett intresse för tonårsdiabetes. Inte minst med det ökande antalet typ 2 diabetiker bland ungdomar finns många gemensamma intresseområden för barnläkare och vuxenmedicinare.
Föreningen har ett årligt möte som flyttar runt i världen. Förra året var det i Graz, Österrike, i år är det i Paris, 2004 års möte blir i Singapore och 2005 i Polen. Johnny Ludvigsson har tidigare varit sekreterare i föreningen och 1995 hölls årsmötet i Linköping.

Om man jämför med de stora diabetesmötena som EASD, IDF och ADA så är ISPAD litet och gemytligt. Man bor i närheten av varandra och måltider och sociala aktiviteter sker med alla deltagare gemensamt. Detta ger många tillfällen till informella kontakter som utökas genom åren. Speciellt för de yngre deltagarna ger ISPAD en unik möjlighet till att få intryck och idéer från kollegor i andra delar av världen. ”Om man bara kan åka på ett diabetesmöte per år så ger ISPAD absolut mest”, som Gun Forsander har uttryckt det.

www.ispad.org
Adressen till vår hemsida är www.ispad.org där man kan finna information om ISPAD:s möten och andra möten i världen som är intressanta ur barndiabetesperspektiv. ISPAD ordnar en årlig kostnadsfri ”Science School” för ”young and enthusiastic pediatricians with a career in pediatric diabetology” som i år hålls i St. Andrews, Skottland. Fler detaljer finns på hemsidan. Där finns också en länk till föreningens ”2000 Guidelines for the Management of Insulin-dependent Diabetes in Childhood and Adolescence” som behandlar alla områden inom barndiabetologin. ISPAD anordnar årligen utbildningsaktiviteter i olika delar av världen, inklusive mindre utvecklade områden som t ex Equador, Rumänien, Tasjkent och Uzbekistan.
Om du är intresserad av att veta mer om föreningen så hör gärna av dig till undertecknad eller gå in på vår hemsida.

Nationellt register för barn- och ungdoms-diabetes, 0–18 år
Det var så det började

I början av 1990-talet förverkligades en önskan att jämföra resurser och resultat bland landets barndiabetesmottagningar.

En av pionjärerna var Måna Wallensteen som lade ner ett stort arbete med att sammanställa uppgifter från enkätblanketter. För att besvara dessa enkäter krävdes lokalt ett omfattande arbete med genomgång av mottagningens journaler.

Det var säkert fler än jag som upplevde det otillfredsställande att inte ha möjlighet att besvara enkäterna fullständigt. Tanken att detta mödosamma arbete skulle behöva upprepas år efter år var inte så munter. För att lösa våra egna behov utvecklade jag därför DIABETESREGISTER i FilemakerPro, som gjorde det lätt att ta fram underlag för framtida enkäter. När vi sedan fick tydliga tecken på att våra egna resultat förbättrades och vi fick familjerna mer delaktiga i barnens resultat genom att tydliggöra hur diabeteskontrollen förändrades över tiden växte intresset.

Det blev naturligt att erbjuda detta dataregister till andra barndiabetesmottagningar. Den första jämförelsen skedde mellan mottagningarna i Västra Götalandregionen och blev ett handfast underlag för diskussioner med klinikledning, sjukhusledning och politiker. Vi lärde oss att det som fungerat vid dåvarande barnkliniken på Mölndals sjukhus var lätt att använda också på andra mottagningar.
Ett instrument för nationell uppföljning av barndiabetesvården var skapat och Sektionen för endokrinologi och diabetes inom Svenska Barnläkarföreningen inrättade samtidigt (år 2000) ’Nationellt register för barn- och ungdomsdiabetes, 0 –18 år. Sedan sekelskiftet har registerarbetet ekonomiskt stöd som nationellt kvalitetsregister av Landstingsförbundet och Socialstyrelsen.

Alla nyinsjuknade i ett register
Till detta register rapporteras nu alla nyinsjuknade diabetiker under 18 år. Det finns en avsedd överlappning med Diabetesincidensstudien i Sverige (DISS) som registrerar uppgifter om dem som är 15-34 år vid debuten.

Samtliga barnkliniker tar emot ungdomar som insjuknat i diabetes upp till 18 års ålder. En jämförelse av data i DISS och ’Nationellt register för barn- och ungdomsdiabetes, 0 –18 år’ pekar på att en del av dessa ungdomar också hamnar inom vuxensjukvården. HbA1c vid debuten samt indikatorer på grad av sjukdom vid debuten registreras liksom de uppgifter om debutdag och hereditet, som barndiabetesvården sedan mitten av 1970-talet varit van att samla in om nydebuterade. Knappt 2 % av barnen har en grav metabol acidos med pH under 7,0 vid inkomsten till sjukhus och nästan 4 % en påtaglig metabol acidos, pH < 7,10. Eftersom det inte går att avgöra från blodsockret vilken grad av påverkan ett barn har så skall alla barn med misstanke på diabetes direkt remitteras till närmaste barnakut på sjukhus.

Uppföljning av vården
Huvuddelen av kvalitetsregistret gäller uppföljning av diabetesvården. Årsvis sammanställs uppföljningsdata från landets barndiabetiker. På nationell nivå finns det en tendens till en förbättring av genomsnittligt HbA1c vilket är glädjande. Genomsnittligt HbA1c visar annars stor variation mellan olika kliniker och under de första två åren var det samma kliniker som låg i det övre eller det nedre intervallet. Det borde alltså framöver bli möjligt att kunna identifiera de förändringar i diabetesvårdens inriktning som har tydlig effekt på en kliniks medel-HbA1c. Inom vuxendiabetologin arbetar man med fasta gränser för vad som anges som bra eller önskvärd nivå. Det är inte lika lätt att ange sådana gränser för barn eftersom det finns en tydlig åldersberoende variation i HbA1c (Fig 1). Men lägsta möjliga HbA1c är naturligtvis ett mål.

De uppgifter om HbA1c som vi idag har är tillräckliga för att ta fram åldersuppdelade jämförelsedata. Hur många i din åldersgrupp har HbA1c högre/lägre än dig ? Det gör den enskilde patienten delaktig i en process där en fast beslutsgräns (t.ex. HbA1c 6,5) inte kan ha samma värde om den uppfattas som ouppnåeligt långt borta.

Redan nu syns att vården förändras
Även små barn kan behöva flera insulininjektioner per dag. Av praktiska skäl kan det vara svårt. På dagis och fritids är personalen numera som regel behjälplig. Det har bl.a. underlättats av att hjälpmedlen blivit enklare att handha men också av större förståelse av hur viktigt det är att barnen kan bibehålla en bra blodsockerkontroll under dagtid.
Vi ser en tydlig förskjutning mot att allt fler får insulin vid fler tillfällen per dag framför allt från 7 års ålder (Fig 2). I genomsnitt får en 3-5 åring insulin vid drygt 3 tillfällen per dag, en 10-åring vid 4 tillfällen och en tonåring nästan 5 doser per dag. Behandling med insulinpump ökar och blir vanligare redan från skolstarten. Var femte tonåring använder nu insulinpump och ser det som ett bra alternativ till vanliga injektioner med insulinpenna. Ett viktigt mål för ett kvalitetsregister är att tydliggöra för den enskilda kliniken hur deras resultat överensstämmer med data för landet. Det är bara de som deltar som har möjlighet att ha verklig nytta av kvalitetsarbetet. Deltagandet är ännu inte fullständigt och det finns stora regionala skillnader (Fig 3). Anmärkningsvärt är också det låga deltagandet från stora kliniker. För att underlätta starten av kvalitetsarbetet har sedan årsskiftet diabetessjuksköterskan Ann-Katrine Karlsson rest runt till barnkliniker och startat upp arbetet på flera kliniker. Ann-Katrine arbetar på Drottning Silvias barn och ungdomssjukhus och alla ni som vill ha hjälp kan kontakta henne på 031-34 34 191.

När denna insikt blir mer allmänt accepterad och att detta är en del av funktionerna i DIABETESREGISTER så hoppas vi att ’Nationellt register för barn- och ungdomsdiabetes, 0 –18 år’ kommer att kunna visa data från alla barndiabetiker i landet.

Bengt Lindblad Docent, överläkare Registeransvarig
Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus
416 85 Göteborg
bengt.lindblad@vgregion.se

Anneli Carlsson, Elisabeth Cederwall, Corrado Cilio, Sten-A. Ivarsson, Karin Kockum, Helena Larsson, Karin Larsson, Bengt Lindberg, Barbro Lernmark, Åke Lernmark, Jan Neiderud, och Sture Sjöbladh, Barnklinikerna i Skåne

Bakgrund
I Sverige drabbas varje år cirka 700 personer av typ 1-diabetes. Typ 1-diabetes drabbar cirka 0,5-1 % av alla barn som föds i Sverige innan de är 15 år. Det betyder att fler än 500 barn och ungdomar får diabetes varje år. Sjukdomen ökar med 2 % per år.

Allra vanligast att insjukna i diabetes är i 6-12 årsåldern, men under senare år har diabetes blivit allt vanligare hos ännu yngre barn. Förskjutningen i debut mot yngre åldrar är oroande inte enbart för att barn med ung debut ålder har en sämre prognos utan också för att det kanske sker förändringar i vår omgivning som påverkar sjukdomens patogenes. Det är bara 10-15 % av de nyinsjuknade barnen som har en förälder eller ett syskon som redan har diabetes.

Frekvensen av ett andra insjuknande i familjer med diabetes tycks inte ha förändrats trots att fler barn får diabetes. Prospektiva studier har därför påbörjats i flera länder inklusive två studier i Sverige: ABIS (Alla Barn i Sydösta Sverige) och DiPiS (Diabetes Prediktion i Skåne) för att ta reda på vilka faktorer som bidrar till utveckling av sjukdomsmarkörer och till typ 1-diabetes.

Dessa studier är möjliga för att vår kunskap om de genetiska förutsättningarna för sjukdomen har ökat. Det finns nu också standardiserade metoder att bestämma ö-cells autoantikroppar som är markörer för sjukdomen. Risken att utveckla typ 1-diabetes har samband med de genetiska faktorer som finns i det s.k. HLA-systemet och som är lokaliserat på kromosom 6. Vilken typ av HLA en individ har, kan alltså förutsäga större, mindre eller mycket ringa risk att få typ 1-diabetes (under barn och ungdomsåren?).
Endast förekomst av genetiska riskfaktorer är dock inte tillräckligt för att ge sjukdomen. Autoantikroppar mot insulin, glutaminsyre dekarboxylas (GAD) och IA-2, ett tyrosin fosfatas –liknande protein som finns i beta cellerna är ytterligare riskmarkörer för att utveckla typ 1-diabetes och kan påvisas i blodet långt innan sjukdomen bryter ut.

Den process som leder till typ 1-diabetes kan vi numera spåra genom att screena för antikroppsmarkörer. Men vilka processer styr utveckling av autoantikroppsmarkörerna? . Virusinfektioner som drabbar modern kan ge ökad diabetesrisk hos barnet. Röda hund hos modern under graviditeten medför en ökad risk hos barnet för diabetesinsjuknande vid 8-30 års ålder. Vissa tarmvirusinfektioner hos modern under graviditeten för också med sig ökad risk för typ 1-diabetes hos barnet men inte hos modern. Andra faktorer under fosterlivet som har associerats med en ökad risk för typ 1-diabetes är graviditets toxicos hos modern och gulsot hos barnet till följd av blodgruppsinkompatibilitet mellan mor och barn.

Den blivande moderns nutritionstillstånd påverkar sannolikt utvecklingen av barnets insulinfunktion. Både under- och övervikt hos modern kan medföra avvikelser i uppbyggnaden av den insulinbildande vävnaden. Experimentella studier har visat att låg födelsevikt pga. tillväxthämning hos fostret kan skada den insulinbildande vävnaden. I Norden finns en trend att mödrarnas viktuppgång under graviditeten ökar och en allt större andel nyfödda väger över fyra kilo. Epidemiologiska studier har visat att barn med hög födelsevikt (LGA) oftare drabbas av typ 1-diabetes än normalviktiga. Barn med låg födelsevikt (SGA) löper däremot större risk att få typ 2-diabetes. Tidigare undersökningar av oss, har visat en ökad förekomst av ö-cells antikroppsmarkörer i navelsträngsblod från barn som senare fått diabetes.
En immunologisk störning som inträffar under fosterlivet kan sålunda ha betydelse för utveckling av diabetes senare i livet. Trots att man kan påvisa både ärftlighet och autoimmunitet, betyder detta ändå inte att individen utvecklar diabetes. Studier av första gradsläktingar som hade högrisk-HLA och minst två olika antikroppar visade att det tog i genomsnitt fem år innan 60-80 % av dessa personer fått diabetes.

Det är således inte klarlagt vad som startar den autoimmuna processen med utveckling av autoantikroppar som ibland men inte alltid markerar begynnande sjukdom. De hypoteser som nu testas i den pågående DiPiS-studien är om faktorer såsom infektioner hos modern under graviditeten liksom infektioner hos barnet självt kan vara av betydelse för diabetesutvecklingen. Vidare studerar vi andra hypotetiska riskfaktorer såsom om psykosocial stress, kostvanor, viktavvikelser både vad gäller den blivande modern och barnet samt betydelsen av olika graviditetskomplikationer.
Finns det då ingen möjlighet att skydda de mer än 500 barn och tonåringar i Sverige som varje år diagnostiseras med typ 1-diabetes? Ett effektivt skydd kan med stor sannolikhet utvecklas om man vet orsaken till sjukdomen dvs. varför de insulinproducerande cellerna blir förstörda av det egna immunförsvaret.

Ett större antal studier världen över visar att diabetes kan förutsägas. Flera stora undersökningar av både diabetesbarns syskon och föräldrar har som tidigare nämnts visat att 80 % av HLA-högrisk personer som har 2 autoantikropparna får diabetes inom 3-5 år. Med färre autoantikroppar sjunker frekvensen och det tar längre tid. Undersökningar av familjer är krävande eftersom syskon bara har en 8 %-ig livstidsrisk att själva få diabetes. Undersökning av friska förskole- och skolbarn är krävande men viktigt eftersom 85 % av alla nya patienter inte har en förstagradssläkting med diabetes. Precisionen i förutsägelsen kan ökas om man samtidigt bestämmer individens HLA-typ. En viss HLA-typ ökar risken för typ 1-diabetes och en kombination av screening för HLA-gener och de tre autoantikropparna har förbättrat möjligheten att förutsäga typ 1-diabetes.

DiPiS är en prospektiv populationsbaserad studie
Alla nyblivna mammor i Skåne inbjudes att tillsammans med sitt nyfödda barn delta i DiPiS-studien. Om föräldrarna vill delta i DiPiS-projektet kommer de blodprover, som togs från mor och barn i anslutning till förlossningen, att analyseras för ärftlighetsfaktorer och antikroppar.
De föräldrar, vars barn har diabetesrisk enligt de analyserade blodproverna (c:a 20%), kontaktas då barnet är 24 månader för ett nytt blodprov på barnet. Insamling av prov från nyfödda barn (första delen av DiPiS) kommer att ske under minst tre år. DiPiS-projektet planeras forsätta med uppföljningsprov på riskbarnen vartannat eller vart tredje år under de kommande cirka 10 åren med början vid 2 års ålder. Uppföljning av barn beräknas således pågå fram till år 2014.

Målsättning för DiPiS
Syftet med detta forskningsprojekt är att utarbeta nya metoder för att bestämma faktorer som kan förutsäga vilka barn som riskerar att få diabetes. Det långsiktiga målet för forskningen är sedan att försöka förhindra att diabetessjukdomen bryter ut. Risken för att de studerade barnen ska utveckla diabetes ökar med tiden.

Av de cirka 10.000 barn som föds i Skåne varje år beräknas 15-23 att få diabetes före 5 års ålder, 36-54 före 10 års ålder och 60-90 barn före 15 års ålder.

Detta betyder att 150- 270 av de barn som följs i projektet kan komma att utveckla diabetes under studiens gång. Dessa barn och föräldrar kommer primärt att omhändertas på respektive barnklinik enligt befintligt nationellt vårdprogram. Varje barnklinik/barnmottagning i Skåne har en barnläkare som är delaktig och väl insatt i projektet. Vi kommer även att utarbeta en strategi för uppföljning och stöd till barn och familjer vid oro pga. att barnet har antikroppar eller om barnet insjuknar i diabetes. Forskningen att förhindra, fördröja eller bota diabetes är intensiv och pågår i hela världen. Skulle nya rön presenteras under studiens gång, som skulle kunna vara av nytta för barnen i studiegruppen, kommer dessa möjligheter naturligtvis att beaktas. Forskning på försöksdjur med diabetes har visat att sjukdomen både kan förebyggas, förhindras och botas.

Sammanfattning

Sammanfattningsvis har forskning som inleddes för över 25 år sedan resulterat i metoder som gör det möjligt att förutsäga typ 1-diabetes. En sak är att förutsäga diabetes men hur lång tid tar det innan typ 1-diabetes kan förebyggas? Denna forskning har pågått nästan lika länge. Typ 1-diabetes hos vissa försöksdjur kan förebyggas med en rad olika metoder som undertrycker immunsystemets funktion.
Läkemedel som förhindrar avstötning av transplanterade organ har provats på människor men har inte visats vara effektiva. Tidig insulinbehandling av antikroppspositiva förstagradssläktingar kunde inte förebygga sjukdomen. Andra metoder som också lämpar sig för behandling befinner sig i tidiga kliniska försök. Bland annat provas ett GAD65 vaccin och insulin som ges oralt eller i form av näsdroppar till småbarn som har högrisk-HLA och antikroppar. Forskningsfronten rör sig dock snabbt framåt. Nya behandlingsmetoder som går ut på att påverka immunsystemets funktion är under utveckling. Eftersom typ 1-diabetes är en allvarlig sjukdom som dessutom ökar inte bara i väst utan i alla länder, är avståndet från laboratoriebänken till prekliniska studier kort. Behandlingsformer som lämpar sig för barn kan identifieras på relativt kort tid. Möjligheten att kunna förutsäga diabetes har också ökat möjligheten att utveckla nya behandlingsformer som inte bara kan användas att förebygga men också bota typ 1-diabetes.

Figure 1. Diabetes Prediktion i Skåne (DiPiS) undersöker alla barn som föds på Skåne’s förlossningsavdelningar i Helsingborg, Lund, Kristianstad, Ystad och Malmö. Mödrar från Skåne som föder barn i Halmstad deltar också i DiPiS.

Det har under senare år skett en förändring i diabetesspektrum under barn och ungdomsåren. Fortfarande dominerar typ 1 diabetes, men vi ser ett växande antal ungdomar som insjuknar i typ 2 diabetes och vi ser också ett ökande antal unga individer med ärftliga former av diabetes som t ex MODY (1).

Den ökade frekvensen av typ 2 diabetes bland barn och ungdomar har bl a tillskrivits den snabbt accelererande överviktsepidemin vi nu ser i låga åldrar (1). I Ohio, USA, utgör typ 2 diabetes ca 30 % av all diabetes bland ungdomar (2). Övervikt leder också till nedsatt glukostolerans, något som mer och mer framstår som ett stort hälsobekymmer (3). I en studie kunde man visa att 21 % av överviktiga ungdomar hade nedsatt glukostolerans (4). Det har också föreslagits att den ökande frekvensen av typ 1 diabetes som vi ser idag delvis skulle bero på den ökande prevalensen av övervikt i samhället(5).
Den metabola kontrollen försämras ofta hos ungdomar med typ 1 diabetes (6). Denna försämring är vanligare hos flickor än hos pojkar. Puberteten är en period i livet där det är speciellt svårt att sköta en kronisk sjukdom som diabetes med alla dess krav och restriktioner. Själva pubertetsutvecklingens innersta väsen, med en strävan efter oberoende och ett självständigt liv, ställs på sin spets och kommer i konflikt med nödvändigheten av regelbundenhet och kontroll. Det är därför viktigt att inse att ” focusing on good metabolic control means not only the loss of pancreatic beta-cell function, but also the loss of a number of elements of normal childhood, among others the right to be carefree and free of pain” (1). Följsamheten av medicineringen är ofta ett problem under tonåren! Puberteten innebär inte bara omvälvande psykologiska skeenden, utan även dramatiska kroppsliga förändringar. Denna kroppsutveckling medieras via förändringar i hormonmönstret med bl a ökad insöndring av könshormoner och tillväxthormon. Tillväxthormon har motsatt effekt på glukosomsättningen mot insulin och konsekvensen blir en minskad insulinkänslighet. Man har kunnat visa att insulinkänsligheten sjunker med ca 30% under puberteten (7, 8).

Den lägsta nivån av insulinkänslighet infaller i mitt/sen pubertet och sammanfaller med de högsta tillväxthormonnivåerna (9). Förändringen i insulinkänsligheten är begränsad till glukosomsättning. Det innebär att insulinkänsligheten för proteinomsättingen kvarstår oförändrad, en förutsättning för den ökade tillväxttakten man ser under puberteten. (10).

Under puberteten sker också en fettackumulation, framför allt hos flickor, som sannolikt också bidrar till den minskade insulinkänsligheten under adolescensen (3). Hos tonåringar med diabetes minskar insulinkänsligheten ytterligare ca 40 % jämfört med friska ungdomar (11). Det kan dels tillskrivas ännu högre tillväxthormonnivåer hos ungdomarna med diabetes än hos friska tonåringar, men också en accelererad viktsuppgång fr a hos flickor under adolescensen. Tillväxthormon samarbetar med ett annat ämne som benämns Insulin-like growth factor-I (IGF-I).

IGF-I har insulinlika effekter på ämnesomsättningen och kan vikariera för insulin (12). Det bildas i flera organ bl a i levern och dess produktion stimuleras både av tillväxthormon och insulin. Tonåringar med diabetes har låga IGF-I nivåer beroende på att man inte kan ge insulin i de blodkärl som har direktförbindelse med levern (6). Koncentrationen av insulin i levern blir därför för låg vilket leder till minskad produktion av IGF-I. Kroppen svarar då med att insöndra mer tillväxthormon för att försöka öka IGF-I produktionen. Både de höga tillväxthormonnivåerna och låga IGF-I nivåerna leder till minskad känslighet för insulin och kan vara en av orsakerna bakom den försämrade metabola kontrollen under puberteten. För att minska risken för diabetiska senkomplikationer är det är av stor vikt att försöka komma till rätta med denna hormonella obalans.

Referenser:
1. Soltész G. (2003) Diabetes in the young: a paediatric and epidemiologic perspective. Diabetologia April 11 (epub)
2. Fagot-Campagna A, Pettitt DJ, Engelgau MM, Burrows NR, geiss LS, Valdez R, Beckles GL, Saadine J, Gregg EW, Williamson DF & Narayan KM (2000) Type 2 diabetes among Nort American hildren and adolescents: an epidemiologic review and a public health perspective. J Pedatr; 136, 664-667
3. Goran MI, Ball GDC & Cruz ML (2003) Obesity and Risk of type 2 diabetes and cardiovascular disease in children and adolescents. JCEM; 88, 1417-1427
4. SinahaR, Fisch G, Teage B, Tamborlane WV; Banyas B, Allen K, Savoye M, Rieger V, Taksalai S, Barbaretta G, Sherwin RS & Caprio S (2002) Prevalence of impaired glucose tolerance among children and adolescents with marked obesity. N Engl J Med; 346; 802-810
5. Hyppönen E, Virtanen SM, Kenward MG, Knip M & Åkerblom HK (2000) Obesity, increased linear growth and risk of type 1 diabetes in children. Diabetes Care; 23; 1755-1760
6. Halldin MU, Tylleskär K, Hagenäs L, Tuvemo T & Gustafsson J (1998) Is growth hormone hypersecretion in diabetic adolescent girls also a daytime problem? Clin Endocrin; 48, 785-794
7. Amiel SA, Sherwin RS, Simonson DC, Lauritano AA & Tamborlane WV (1986) Impaired insulin action in puberty: a contributing factor to poor glycaemic control in adolescents with diabetes. N Engl J Med 315; 215-219
8. Goran MI & Gower BA (2001) Longitudinal study of pubertal insulin resistance. Diabetes; 50. 2444-2450
9. Dunger DB (1992) Diabetes in puberty. Arch Dis Child; 67; 569-573
10. Amiel SA, Caprio S, Sherwin RS, Plewe G, Haymond MW & Tamborlane WV (1991) Insulin resistance of puberty: a defect restricted to peripheral glucose metabolism.JCEM; 72; 277-282
11. Caprio S, Cline G, Boulware S, Permanente C, Shulman GI, Sherwin RS & Tamborlane WV (1994) Effects of puberty and diabetes on metabolism of insulin sensitive fuels. Am J Physiol; 266; E885-E891
12. Zapf J, Froesch R & Schmid C (1999) Metabolic effects of IGFs. In The IGF system. Molecular biology, physiology and clinical applications (eds. RG Rosenfeld & CT Roberts), pp 577-616. Humana Press Ltd, Totowa, New Jersey, USA

Insulin receptors caught behind enemy lines; A current update on the role of IGF-I in diabetes.

In humans, approximately 80 % of glucose is cleared from the circulation by skeletal muscle following an acute glucose infusion or ingestion (DeFronzo et al 1985). As a consequence, insulin-like effects on glucose uptake into skeletal muscle determine to large extent whole body insulin sensitivity and major changes are seen in diabetes. Apart from insulin, IGF-I stimulates glucose uptake in skeletal muscle although its contribution to glucose clearance has been largely neglected by diabetologists.
In the absence of IGF binding proteins, IGF-I is at least as potent as insulin in stimulating glucose uptake in human skeletal muscle tissue cultures (Dohm et al 1990) or cultures of human skeletal muscle derived cells (Ciaraldi et al 2001 and 2002). One major phenotypic characteristic of a patient with a homozygote IGF-I gene deletion is hyperinsulinemia, which can be completely reverted by IGF-I treatment (Woods et al 2000).

Furthermore, the major phenotype of liver specific IGF-I knock out mice is not growth retardation but rather hyperinsulinemia and muscle insulin resistance that, again, is reverted by IGF-I treatment (Yakar et al 2001). Thus, it is important to consider the role of IGF-I on glucose uptake in human skeletal muscle. Recent data suggesting that a significant portion of insulin receptors may be ”caught up” in heterotetrametic hybrid complexes with type 1 IGF receptors (IGF1R) that respond to IGF-I but not to insulin further emphasize this point.

Insulin signaling through insulin, type 1 IGF and hybrid receptors
The insulin receptor is a tetramer consisting of two identical a- and b-subunit heterodimers. Each of the a-subunits contains the extracellular ligand binding site while the membrane spanning b-subunits contain intracellular tyrosine kinase domains. Two isoforms of the insulin receptor (IR) exist as a result of alternative splicing.

The IR-A isoform lacks 12 aminoacids encoded by exon 11 of the insulin receptor gene while these 12 amino acids are present in IR-B. The relative expression of the IR-A and IR-B isoforms is differentially regulated and dependent upon e.g. the differentiation state of the tissue (Mosthaf 1990).
The IR-A is predominantly expressed in fetal tissues and in cancer cells while postnatally, the IR-B isoform is the predominant form expressed in major insulin target tissues; muscle, liver and adipose tissue. Insulin binds these receptors with similar potency resulting in autophosphorylation of the receptor with subsequent phosphorylation of intracellular molecules of the insulin receptor substrate family (IRS-1 through –4, Gab1, Shc) leading to signaling cascades involving downstream molecules such as Act, PI3K and ERK1/2.

Insulin predominantly elicits metabolic responses via the IR, however, it may also result in mitogenic responses. It has been demonstrated that the mitogenic response can be largely enhanced if insulin is modified by amino acid substitution (e.g. [B-Asp10]Insulin and [A-His8, B-His4, B-Glu10, B-His27]Insulin) to dissociate with a slower rate from the receptor (decreased dissociation rate) as reported by Hansen BF et al. (1996).

The type 1 IGF receptor (IGF1R) is structurally homologous to the IR with 50% similarity in the aminoacid sequence (80% in the tyrosine kinase domain). Insulin binds to the IGF1R with approximately 1% of the binding affinity of IGF-I or IGF-II. Therefore, mitogenic signaling of insulin thorough the IGF1R is considered to be limited.

On the other hand, IGF-I (and IGF-II) elicits their mitogenic, anti-apoptotic and metabolic responses through the IGF1R via activation of intracellular signaling pathways, which is largely identical to the signaling pathways used by the IR. Like IR, IGF1R is expressed in human skeletal muscle, however adipose tissue and liver does not express significant levels of IGF1R. In IR knock out mice IGF-I is still potently lowering blood glucose while insulin has no effect (Di Cola et al 1997). Interestingly, IGF-I retains much of its potency to stimulate glucose uptake in cells derived from skeletal muscle of patients with type 2 diabetes while insulin effects are abscent (Ciaraldi 2001 and 2002)

In cells expressing both the insulin and the IGF-type 1 receptor genes, hybrid receptors (hybrid-R) are formed between one a- and b-subunit of the IGF-I receptor and one a- and b-subunit of the insulin receptor. In such cells (e.g. skeletal muscle), hybrid receptors will be formed in significant quantities with the relative concentrations of IR/IGF1R/hybrid-R being I2:G2:2IG where I and G are the concentrations of insulin and IGF-1 half receptors, respectively (typically this means that there will be as many hybrid-R as the sum of the IR and IGF1R).

Based on their findings that IGF-II binds to the IR-A receptor with high affinity, Pandini, G et al (JBC 277, 39684, 2002), recently characterized the ability of insulin, IGF-I and IGF-II to signal thorough hybrid receptors formed with either the A isoform (Hybrid-RA) or B isoforms (Hybrid-RB) of the insulin receptor. They found that Hybrid-RA binds IGF-I, IGF-II and insulin and that insulin binding results in phosphorylation of the IGF1R half of the hybrid receptor resulting in phosphorylation of an IGF1R specific signaling molecule CrkII and stimulation of cell motility that is also elicited in the cells by IGF-I and IGF-II. In contrast, Hybrid-RB binds IGF-I (with slightly lower affinity than Hybrid-RA), binds IGF-II with low affinity and does not significantly bind or respond to insulin.

Relevance to children and adolescents with diabetes
The contribution of IGF-I to whole body glucose homeostasis has to be further defined. However, decreased total circulating levels of IGF-I in children and adolescents with type 1 diabetes is well established and may play a significant role by attenuating IGF-I stimulated glucose uptake in skeletal muscle. Portal insulin deficiency may result in increased IGFBP-1 and thereby further decreased IGF-I bioavailability. In addition, the role of attenuated IGF-I feedback on GH production and the adverse effects of GH on insulin sensitivity (Zachrisson et al 2000) have already been discussed elsewhere in this issue. It is time to start considering IGF-I as an important player in glucose metabolism in healthy and diabetic children and adolescents rather than as a dangerous mitogenic agent causing progression of diabetic retinophathy and cancer. In fact, insulin resistance and decreased total circulating levels of IGF-I may in fact result in local activation of IGF-I activity by IGFBP-3 proteolysis (Bang et al JCEM 1998). In a recent study we suggest that hyperinsulinemia is the signal for this local IGF-I activation (Nygren et al 2001). Such compensatory, local up-regulation of IGF-I activity appears to be beneficial for glucose homestasis but may hypothetically be involved in the pathogenesis of macrovasular disease. Therefore, it could be argued that restoring the normal balance between insulin and IGF-I is essential if diabetic complications are to be prevented. In favor of this view speaks our current knowledge of the role of IGF-I in diabetic retinopathy. It is well established that after a primary insult in the retinal vessels (by hyperglycemia or hypoxia), the proliferation of endothelial cells are driven by increased VEGF expression only if IGF1R activation occurs (Smith et al 1999). Therefore, sufficient IGF-I bioavailability in the retina is crucial for the progression of the disease process. Intensified insulin treatment as well as IGF-I treatment results in progression of the proliferative changes (Thrailkill TM et al 1999). Intensified insulin therapy leads to normalization of circulating IGF-I concentrations and changes in IGFBPs including suppression of the IGF-I inhibitory binding protein, IGFBP-1. Therefore, it is likely that increased IGF-I signaling via the IGF1R is the primary signal to allow VEGF driven progression of the proliferative changes. On the other hand, improved glycemic control should prevent the initial step in the process of retinopathy. Therefore, intensified therapy using insulin, more efficient insulin analogues and possibly IGF-I is important in diabetic children and adolescents in whom retinal proliferative changes are not yet established. Furthermore, in children, there are important issues of longitudinal growth and metabolic programming to consider.

References
Bang P, Jonas Nygren, Anders Thorell, Christine Carlsson-Skwirut, Olle Ljungqvist. Postoperative induction of insulin-like growth factor binding protein-3 proteolytic activity: relation to insulin and insulin sensitivity. J Clin Endocrinol Metab 83:2509-2515, 1998
Ciaraldi TP, Carter L, Rehman N, Mohideen P, Mudaliar S, Henry RR. Insulin and insulin-like growth factor-1 action on human skeletal muscle: preferential effects of insulin-like growth factor-1 in type 2 diabetic subjects. Metabolism. 2002 Sep;51(9):1171-9.
Ciaraldi TP, Carter L, Seipke G, Mudaliar S, Henry RR. Effects of the long-acting insulin analog insulin glargine on cultured human skeletal muscle cells: comparisons to insulin and IGF-I. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Dec;86(12):5838-47.
DeFronzo, R. A., Gunnarsson, R., Bjoérkman, O., Olsson, M. and Wahren, J. Effects of insulin on peripheral and splanchnic glucose metabolism in non-insulin-dependent (Type II) diabetes mellitus. Journal of Clinical Investigations, 76, 149-155. 1985
Di Cola G. Cool MH. Accili D. Hypoglycemic effect of insulin-like growth factor-1 in mice lacking insulin receptors. Journal of Clinical Investigation. 99(10):2538-44, 1997
Dohm GL. Elton CW. Raju MS. Mooney ND. DiMarchi R. Pories WJ. Flickinger EG. Atkinson SM Jr. Caro JF. IGF-I - stimulated glucose transport in human skeletal muscle and IGF-I resistance in obesity and type 2 diabetes mellitus. Diabetes. 39(9):1028-32, 1990.
Hansen BF, Danielsen GM, Drejer K, Sorensen AR, Wiberg FC, Klein HH, Lundemose AG. Sustained signalling from the insulin receptor after stimulation with insulin analogues exhibiting increased mitogenic potency. Biochem J. 1996 Apr 1;315 ( Pt 1):271-9.
Mosthaf, L., Grako, K., Dull, T. J., Coussens, L., Ullrich, A., and McClain, D. A. (1990) EMBO J. 9, 2409–2413
Nygren J, C Carlsson-Skwirut, Brismar K, Thorell A, Ljungqvist O, Bang P. Insulin Infusion Increases Levels of Free IGF-I and IGFBP-3 Proteolytic Activity in Patients after surgery. American Journal of Physiology 281:E736-41, 2001
Pandini G, Frasca F, Mineo R, Sciacca L, Vigneri R, Belfiore A. Insulin/insulin-like growth factor I hybrid receptors have different biological characteristics depending on the insulin receptor isoform involved. J Biol Chem. 2002 Oct 18;277(42):39684-95.
Quattrin T, Thrailkill K, Baker L, Kuntze J, Compton P, Martha P; rhIGF-I in IDDM Study Group. Improvement of HbA1c without increased hypoglycemia in adolescents and young adults with type 1 diabetes mellitus treated with recombinant human insulin-like growth factor-I and insulin. rhIGF-I in IDDM Study Group. J Pediatr Endocrinol Metab. 2001 Mar;14(3):267-77.
Smith LE, Shen W, Perruzzi C, Soker S, Kinose F, Xu X, Robinson G, Driver S, Bischoff J, Zhang B, Schaeffer JM, Senger DR. Regulation of vascular endothelial growth factor-dependent retinal neovascularization by insulin-like growth factor-1 receptor. Nat Med. 1999 Dec;5(12):1390-5.
Thrailkill KM, Quattrin T, Baker L, Kuntze JE, Compton PG, Martha PM Jr. Cotherapy with recombinant human insulin-like growth factor I and insulin improves glycemic control in type 1 diabetes. RhIGF-I in IDDM Study Group. Diabetes Care. 1999 Apr;22(4):585-92.
Woods KA, Camacho-Hübner C, Bergman RN, Barter D, Clark AJL, Savage MO. Effects of Insulin-Like Growth Factor I (IGF-I) Therapy on Body Composition and Insulin Resistance in IGF-I Gene Deletion. J Clin Endocrinol Metab 85:1407 - 1411, 2000
Yakar S, Liu J-L Fernandez AM, Wu Y, Schally AV, Frystyk J, Chernausek SD, Mejia W and Le Roith D. Liver-Specific igf-1 Gene Deletion Leads to Muscle Insulin Insensitivity. Diabetes 50:1110–1118, 2001
Zachrisson I, Brismar K, Dahlquist G, Wallensteen M, Bang P. Diurnal variation of IGFBP-3 protease activity and free dissociable IGF-I in adolecent boys with type 1 diabetes mellitus. GH and IGF Research 10:324-31, 2000

Peter Bang
MD, PhD, MSc, Ass Professor
Pediatric Endocrinology Unit
Dept of Woman and Child Health
Karolinska Institute, Stockholm
peter.bang@kbh.ki.se

Från 1 juli har jag fått förtroendet att överta ansvaret som redaktör för Svenskt
Diabetologiskt Nätverk (SDN) efter Sam Nordfeldt, Linköping. Det ska bli roligt
att bidra till att information och kunskap om diabetes hos barn och ungdomar
sprids på nätet. Ser fram emot bidrag och synpunkter från Er alla!
Svenskt Diabetologiskt Nätverk www-sdn.nu

Saknar Du lösenord? Skicka då ett mail till mig så kommer lösenordet!

Gun Forsander, överläkare, sektorsansvarig diabetes
Dr Silvias Barn- och ungdomssjukhus, SU/Östra, 41685 Göteborg
gun.forsander@vgregion.se

Idrott – en bra medicin!
Det är svårt, om inte omöjligt, att finna någon medicin som skulle ha alla de positiva effekter som regelbunden idrottsutövning har. För den som har diabetes är fördelarna också så pass många och viktiga att fysisk aktivitet borde prioriteras vid sidan om provtagning och dosering av insulin.

Idrott som medicin
Människan är gjord för att vara i rörelse och aktivitet. Vid inaktivitet drabbas därför kroppen av olika typer av sjukdomar. Ett inaktivt liv medför bland annat risker som hjärt- och kärlsjukdom, högt blodtryck, typ II diabetes och cancer. Skälen till att försöka vara fysiskt aktiv kan därför vara många. Fysisk aktivitet har också visat sig ge en rad positiva effekter för den som har ”typ I” eller ”typ II” diabetes.
Insjuknade och dödlighet i hjärt- och kärlsjukdom minskar, blodfetterna förbättras, ledbesvären minskar, livskvaliteten förbättras och... Listan går att göra ännu längre och allt detta får man via medicinen ”fysisk aktivitet”. För den som har typ I diabetes finns dock svårigheten att bibehålla en bra sockerkontroll under och efter en aktivitet. Tidigare studier har visat nedslående resultat vad gäller långtidsinställningen av sockervärdet (HbA1c). I vissa studier har man sett en förbättring och detta har då gått att uppnå genom hög grad av motivation hos deltagaren och undervisning om åtgärder i anslutning till fysisk aktivitet. Det är många saker som påverkar sockerläget under fysisk aktivitet. Olika idrotter påverkar förstås sockervärdet olika. Durationen av den fysiska aktiviteten spelar också in. Därtill finns det förstås stora individuella variationer. Utöver rena dosskillnader kan viss insulinsort passa en individ bättre medan en annan insulinsort passar bättre för en annan individ. Insulinpenna passar vissa medan insulinpump kan vara till stor hjälp för andra.

Kunskap genom provtagning
Provtagning har varit genomgående moment under de idrottsläger för ungdomar med diabetes som vi organiserat. Denna har skett med olika sorters blodsockermätare men också genomgående med en CGMS – kontinuerlig sockermätare.

Mätning av blodsocker bör ske före – under och efter varje typ av träning initialt. Med dessa värden som grund kan vissa mönster sedan utläsas. Vi har använt olika sorters blodsockermätare vid varje läger. Delvis för att se hur bra varje mätare fungerat, men också för att tydliggöra både för- och nackdelar. Detta är till gagn både för patienten, oss och tillverkaren. Vid sidan om insulinsort och sätt att administrera insulinet är det självklart av stor vikt att individen är nöjd med sin mätare.

Att hitta sin egen modell
Först bör man kontrollera blodsockervärden före, under och efter fysisk aktivitet. Detta bör ske vid upprepade tillfällen för att man skall kunna se ett bestämt mönster. Skulle känningar uppstå under aktiviteten kan man gå steg för steg med dosreduktion och kolhydrattillskott för att slutligen nå en fungerande modell. Jag upplever att en del hellre ligger högt före träningen än att få en känning under densamma.

Att lägga till kolhydrater av rätt sort och mängd parallellt med ett bra startvärde vore förstås att föredra. Idrott och diabetes är inte alltid något enkelt. En förutsättning för självhjälp eller hjälp från diabetesteamets sida är att man har värden att utgå från. Visa intresse för patientens fysiska aktivitet Med tanke på idrottens positiva effekt är det viktigt att också prata fysisk aktivitet med patienterna. Genom frågor och diskussion lär vi oss successivt mer och mer, men genom att ställa frågor om i vilken grad de rör sig och på vilket sätt de löser detta, bidrar vi indirekt till att peka på vikten av att röra sig.

Forskning behövs
Vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus har vi intresserat oss för den idrott som våra barn och ungdomar bedriver. Vi har genomfört totalt tre idrottsläger med olika profil där vi bland annat noterat vikten av frekvent b-glukoskontroll men också fördelen av att använda CGMS i dessa sammanhang.
Under vårt fotbollsläger 2000 kunde vi först och främst konstatera att CGMS var en lämplig metod att använda i anslutning till pågående aktivitet. Under vårt läger med längdskidåkning och innebandy 2001 kunde vi se vikten av frekvent b-glukoskontroll och att CGMS påvisade en rad annars oupptäckta episoder med hypo- och hyperglykemi. Vid det riksomfattande golflägret 2002 kunde vi sedan öka totalantalet kurvor med optimal accuracy efter det att vi konsekvent skiftat sensor (CGMS) vartannat dygn.
Diabetesläger i allmänhet och idrottsläger i synnerhet är bara ett sätt i raden av många att skaffa sig mer kunskap om vad som sker i anslutning till fysisk aktivitet. Därför genomför vi nu också projekt där vi genomför olika grad av fysisk belastning bland såväl friska som ungdomar med diabetes. Inom detta projekt skapar vi möjlighet att se vad som bland annat sker i anslutning till sådan aktivitet som våra barn och ungdomar bedriver. Vi har dessutom inkluderat en tidigare glömd grupp inom detta område – våra flickor. Mer forskning behövs för att idrottsutövningen skall bli bra, trygg och säker för våra ungdomar med diabetes.

Peter Adolfsson
Barnläkare och forskarstuderande Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus
Göteborg
peter.adolfsson@vgregion.se

Insulinpumpar
Antalet barn och ungdomar med diabetes i Sverige som behandlas med insulinpumpar har ökat mycket snabbt under senare år, från 382 st (7,4%) 1999 till 1264 st (19,9%) år 2003. Detta är en ökning med 331% samtidigt som antalet barn och ungdomar under 20 år med diabetes ökat med 22,6%.
Varför ökar antalet pumpar så kraftigt? En anledning kan vara att när det blir vanligare med pump så möter många barn andra barn med diabetes, t ex på läger, och ser hur en pump fungerar. Men trots detta så är medicinska problem med den vanliga insulinbehandlingen den klart övervägande indikationen för en pump. Ca 10% av de som påbörjat pumpbehandling slutar senare men en del återkommer efter något år då de märkt att deras diabetes trots allt fungerade bättre med pump.
Små barn lever alltid ett mycket oregelbundet liv som är svårt att kombinera med diabetes. Resultatet blir ofta ett mycket inrutat liv men trots detta svänger blodsockret mycket. Vi har under några år provat att ge dessa barn en insulinpump redan efter 2-3 veckors diabetes (för att lära sig vanliga injektionsrutiner) och tycker att det har fungerat mycket bra. Även för barn med diabetes som bara varit några veckor gamla har pump visat sig vara en överlägsen behandlingsform. Moderna pumpar kan man justera basaldosen för olika aktiviteter under olika tider på dygnet. Äldre tonåringar kan ha klassiskt gryningsfenomen med högsta nivån på basaldosen under efternatten medan de yngre förskolebarnen ofta har den högsta basaldosen sent på kvällen före midnatt. Måltidsdosen kan ges över längre tid för barn som äter långsamt. Äter sedan barnet mindre än man tänkt sig kan en förlängd måltidsdos stängas av i förtid utan den stress som det innebär när barnet redan fått sin insulindos och sedan inte vill äta upp.

Man kan fråga sig om det kan vara ett bra alternativ med pump från diabetesdebuten i alla åldrar. Just nu pågår rekryteringen till en studie som samordnas av Lars Skogsberg i Gävle med 100 patienter i åldrarna 7-17 år som randomiseras till pump eller flerdosbehandling från debuten.
Frånvaron av långverkande insulin vid pumpbehandling gör att den subcutana insulindepån blir liten och att barnet blir mera känsligt för ett avbrott i insulintillförseln. Man bör därför utrusta familjen med en mätare för blodketoner och använda denna ofta vid illamående, sjukdom eller förhöjt blodsocker vid upprepade mätningar. Om blodsockret fortsätter att vara högt (och speciellt om nivån av ketoner är förhöjd) bör man ge extra insulin med en penna eller spruta. Den vanligaste orsaken till utveckling till ketoacidos i denna situationen är att man ger extra insulin med pumpen. Det är då risk att det är något fel på insulintillförseln (ex läckage i nål eller slang) och blodsockret fortsätter att stiga. Ketoacidoser är vanligare i början av pumpbehandling när man är ovan vid tekniken och det nya sättat att tänka med enbart direktverkande insulin i pumpen. För att förbereda familjen och förebygga ketoacidoser brukar vi genomföra ett 6-8 timmars pumpstopp på vår dagvårdsavdelning där barnet får uppleva symtom på insulinbrist (ibland lätt illamående, ingen har kräkts) och träna på att få ner blodsockret igen med en extrados på 0,1 E/kg med penna. Blodketonerna brukar stiga till ca 1,2-1,4 mmol/l och blodsockret till ca 20 mmol/l. Ingen patient har haft påverkat pH.

En del, fr a tonåringar, har recidiverande ketoacidoser med penn-behandling pga uteblivna doser. Många svarar bra på insulinpumpens kontinuerliga tillförsel av basalinsulin som går in även om tonåringen fortsätter att glömma många måltidsdoser. Pumparna har ett minne som kan läsas av bakåt i tiden och där man gemensamt kan komma fram till strategier för att minska glömskan av doser. I enstaka fall kan det handla om medvetet missade doser för att gå ner i vikt men täta återbesök (varje eller varannan vecka) med genomgång av pumpminnet brukar ofta kunna vända denna onda cirkel. Vid recidiverande problem med ketoser kan man med fördel lägga till en dos Lantus till kvällen, ca 0,1 E/kg, för att förhindra insulinbrist.

Vi har i Växjö behandlat 2 spädbarn med insulinpump; ett barn med neonatal diabetes mellitus och ett barn med steroidinducerad hyperglykemi. Erfarenheten av pumpbehandling till så här små barn är begränsad varför vi vill dela med oss av våra erfarenheter.

Fall 1
Flicka förlöst i graviditetsvecka 37 + 0 utan hereditet för diabetes, och där den aktuella graviditeten förlöpt väs u a. MVC hade ej noterat en tillväxthämning och flickan föddes oväntat liten för tiden med födelsevikt 1598 g, längd 41,5 cm och huvudomfång 30 cm.

Då flickan var 8 dagar gammal noterades ett B-glukos på 26,8 mmol/l. Syra-bas-status var u a, S-osmolalitet 301 mosm/kg, IA-2 ak neg, GAD-ak ej påvisade, C-peptid 0,15 nmol/l, S-insulin < 3 mIE/l, dygnskortisolkurva ”utslätad”, dU-kortisol 9,1 nmol/l, plasmaaminogram u.a., kymotrypsin/f u.a. och på ultraljud buk tyckte man sig kunna identifiera caput pancreatis. Tillståndet bedömdes som en sannolik neonatal diabetes mellitus och behandling påbörjades med insulininfusion i.v. med initialt Actrapid i spädning 0,1 E/ml. Dock krävdes efterhand ytterligare spädning till 0,04E/ml. Insulinbehovet var ca 0,5E/kg/d. Diabetesen var svårinställd med kraftigt svängande blodsockervärden mellan 1,0 - > 22 mmol/l.

Då flickan var 1 månad gammal och vägde ca 2 kg startades insulinpumpbehandling. I pumpen används Humalog i spädning 10E/ml och basaldosen har i takt med flickans tillväxt ökat från 0,01 E/tim till 0,07E/tim. Då hon slutade äta nattmål fick basalprofilen sänkas mellan kl 24 och kl 06 i förhållande till övriga dygnet och mest insulin har krävts på kvällen. Som måltidsdos har använts förlängd bolusdos 0,01-0,02 E under 1 timmes tid.

I samband med byte av insticksställe har den subcutana plastkatetern fyllts med 0,05-0,06 E. Dygnsbehovet insulin har varierat mellan 0,2 – 0,45 E/kg/d. Som insticksställe har använts lår och glutéer med byte 2 ggr/v. HbA1c har varierat mellan 3,6-6,3%, med medelvärde 5,6 % (n?). Uppfödningen har varit konventionell med initialt bröstmjölk kompletterat vid behov med tillägg, därefter välling och småbarnskost.

Flickan har vid nu knappt 3 års ålder kvar sitt insulinbehov och sin insulinpump. Hon har gjort en god catch up vad gäller vikt och längd. Föräldrarna är mycket nöjda med pumpbehandlingen som fungerat utomordentligt väl särskilt i samband med interkurrenta infektioner. Det har inte inträffat några allvarliga komplikationer i samband med pumpbehandlingen och endast vid ett tillfälle har det förelegat en ytlig hudinfektion som enkelt botades med lokalbehandling.

Fall 2
Pojke förlöst gravt prematur i v. 24+6 med födelsevikt 890 g. Lades omgående i respirator. Utvecklade svår IRDS, persisterande ductus arteriosus som fick åtgärdas kirurgiskt, samt bronchopulmonell dysplasi. Insattes på Decadron 0,125 mg/kg/dygn + diuretika.

Vid 20 dagars ålder viktsnedgång, glukosuri och B-glukos 11,2 mmol/l. Insattes på Actrapid i i.v. infusion. På grund av svår lungproblematik som nödvändiggjorde fortsatt steroidbehandling och då tillgång till intravenös infart blev problematisk fick pat insulinpump vid 37 dagars ålder.Vikten var då 1,3 kg. I pumpen användes Humalog med spädning 10E/ml, infusionshastigheten var 0,04E/timme motsvarande ett dygnsbehov på 0,74E/kg/dygn. Bolusdoser behövde ej ges.

I takt med att steroiderna kunde trappas ut kunde insulindosen sänkas och den totala behandlingstiden med pump blev 3 veckor. Som insticksställe användes låren och den subcutana plastkatetern byttes varannan till var 4:e dag. B-glukos varierade mellan 3,2 och 14,6 mmol/l.

Nackdelarna med insulinpumpbehandling till så här små barn är att det är små hudytor som kan användas som insticksställen, likaså är det subcutana fettlagret tunt. Det rör sig vidare om små insulinmängder med åtföljande ökad känslighet för luftbubblor i slangsystemet. Insulinet spädes vilket teoretiskt utgör en ökad risk för feldosering.

Fördelarna, vilka vi tycker överväger, är att man får en jämn insulintillförsel i små doser, det är förhållandevis lättstyrt och enligt vår uppfattning överlägset vid t ex infektioner.

Ett nytt redskap i verktygslådan- erfarenheter av att använda Lantus® till barn och ungdomar.

Visst längtar vi efter fler redskap för att underlätta för våra unga patienter med typ 1 diabetes? Vi hade ju, sedan mer än 5 år, hört att en ny långverkande insulinanalog, insulin-glargine skulle vara ”på gång”.
Så småningom började vi alltmer uppmanas att inte skriva ut Lantus®, på grund av befarad brist i Sverige då det fanns en bristande produktionskapacitet. I maj 2003 finns det över en miljon diabetespatienter i världen som använt Lantus® och det är godkänt i EU från 6 års ålder.

Vi på Astrid Lindgrens barndiabetesmottagning började använda Lantus® i mars 2002 och lär oss nu alltmer om dess för- och nackdelar. Lantus® är en humaninsulinanalog med jämn absorption från injektionsstället, utan uttalad ”peak” och med ca 24 timmars duration. Man kan injicera på valfritt ställe, men insulinet kan hos vissa patienter ge sveda på grund av det sura (4) pH-värdet i injektionsvätskan.
Från början var vi restriktiva och de första patienterna vi valde ut hade alla höga HbA1c-värden, stora svårigheter att uppnå acceptabla morgonblodsocker, svängande blodsocker eller problem med frekventa hypoglykemier. Så småningom har vi börjat att byta ut tidigare basinsulin hos flera patienter, då vi, förutom att många får förbättrad metabol kontroll, får höra att det nya basinsulinet ger mycket ökad livskvalitet.

Vi använder numera Lantus® också till många nydiagnostiserade patienter. De allra flesta patienterna tar sitt Lantus vid middagstid, den måltid som de flesta familjer med ett diabetesbarn äter på regelbunden tid. Detta ger också möjlighet att sova på morgonen med bibehållen basinsulinaktivitet (när det annars är som svårast att uppnå acceptabla blodsocker för pubertetsungdomarna) och dessutom slipper både ungdomarna och deras föräldrar oroa sig för glömd eller mycket försenad kvälls/natt-spruta.

De yngre prepubertala barnen har lägre insulinkrav på nätterna och där har vi oftast valt att lägga Lantusinjektionen på morgonen. Vi startar alltid med en reduktion av sammanlagda basinsulinet till ca 75-80%, till viss del beroende på aktuellt HbA1c och har hittills inte delat Lantusdosen hos någon patient. Den nya dosen titreras fram med hjälp av morgonblodsockret framför allt, men ett blodsocker vid sänggåendet är också viktigt, då det bör vara ungefär på samma blodsockernivå som på morgonen.

Redan efter några veckor märker en del jämnare blodsocker, lägre morgonvärden och förbättrat HbA1c. Självklart gäller detta inte alla; vi har i ”desperation” också skrivit ut Lantus® till några ungdomar med komplicerad situation och mycket högt Hba1c. Allt insulin måste injiceras för att bli verksamt, detta gäller även Lantus®...

Det är ett utpräglat basinsulin och måltidsinsulin måste tas till alla måltider, inklusive mellan/kvällsmål, där man tidigare kanske klarade sig med NPH-effekten. Vi har under vintern samlat en hel del erfarenheter av hur man gör vid ”vinterkräksjuka”, om man har Lantus®. De flesta föräldrar tar bort måltidsinsulinet och behåller basinsulinet oförändrat och de har kunnat undvika hypoglykemier.
Några tonårsflickor har lyckats gå ner i vikt (önskvärt) då de inte känner sig tvungna längre att ”mata sitt insulin”, dvs de kan ofta hoppa över mellan- och kvällsmål utan att få hypoglykemier. Vi har också behandlat ca 6 barn yngre än den i EU godkända 6-årsgränsen. Deras föräldrar upplever att blodsockren är jämnare, barnen har färre hypoglykemier, framför allt nattetid, och att det är praktiskt att slippa kvällsspruta. Vi har sammanställt HbA1c och insulindoser hos de patienter som startade Lantus® under 2002, dvs har haft Lantus® minst 3-4 månader (ca 70 st). Tyvärr är HbA1c för hela gruppen oförändrat, omkring 7,5%, med något lägre eller oförändrad total insulindos (där andelen basinsulin är lägre).

Vi har dock många patienter som sänkt sitt Hba1c med 1-2% inom några månader. Många rapporterar ökad frihet avseende tidpunkten för måltider och att det är mycket uppskattat att slippa kvällsprutan. Alla patienter (ca 300 i april 2003) utom tre har behållit Lantus®. Två slutade pga sveda och en 18-årig ung man tyckte att det var svårt att vänja sig vid det ”nya tänkesättet”.

Vi har noterat att några ungdomar får högre Hba1c efter något halvår- det visar sig då att de ofta ”slappnat av” och inte justerat insulindoserna med avseende på tillväxt och pubertet. Lantus® kan kännas väldigt ”bekvämt” och leda till att alla rutiner släpps och det verkar inte fungera...

Vi påpekar behovet av fortsatta morgonblodsocker då insulinkänsligheten ökar allteftersom HbA1c sjunker och ett fåtal har haft svåra hypoglykemier på morgonen efter några månader. Patienterna är inte alls nöjda med insulin-pennan (Optipen Pro).

Vi har haft flera tillbud där insulindosen ej levererats. Vi använder nu Optiset mycket och den fungerar bra. Våra ungdomar har hjälp av nya verktyg för sin diabetesskötsel och vi ser fram emot flera nya insulinanaloger, med en kanske något annorlunda verkningsprofil, för att ge dem ytterligare redskap.
Men användandet av nya verktyg kräver också tid för tätare patientkontakter och tid för att vi själva skall lära oss att hantera verktygen säkert och effektivt- en tid som sällan finns i dagens pressade sjukvårdsvärld!

Eva Örtqvist
Bitr. Öl. Sektionschef
Barndiabetesteamet
Astrid Lindgrens Barnsjukhus
Eva.Ortqvist@kbh.ki.se

Metformin-behandling som tillägg till insulin hos ungdomar med Typ 1 diabetes

Insulinkänsligheten försämras under puberteten både hos friska tonåringar och hos ungdomar med Typ 1 diabetes. Trots intensifierad insulinbehandling försämras ofta den metabola kontrollen. Ofta ses samtidigt en påtaglig viktökning, framförallt hos flickor.

Eftersom HbA1c-nivåerna är viktiga för utvecklingen av senkomplikationer finns ett behov av alternativa behandlingstrategier för att uppnå en förbättrad metabol kontroll under denna tidsperiod. Metformin är ett läkemedel som ökar insulinkänsligheten och som har visat sig vara effektivt vid behandling av vuxna patienter med Typ 2 diabetes.

Effekten av metformin som tilläggsbehandling vid Typ 1 diabetes hos ungdomar är dåligt undersökt. Vi har genomfört en randomiserad placebo-kontrollerad dubbelblind studie under tre månader där 26 ungdomar med dålig metabol kontroll inkluderades.

Deras medelålder var 16,9 ± 1,6 år, HbA1c 9,5 ± 1,1% och daglig insulindos 1,2 ± 0,3 U/kg. Vid början av studien och efter tre månader genomfördes en euglukemisk hyperinsulinemisk clampundersökning för att mäta förändringar i insulinkänslighet. Metformindosen, som gavs till måltid, introducerades successivt under de första fyra veckorna till en slutlig dos på 1000 mg två gånger dagligen.
Vi fann en signifikant förbättring av HbA1c i den metforminbehandlade gruppen från 9,6 till 8,7 % (P<0,05), men inte i placebogruppen. Insulinkänsligheten (M/I) ökade signifikant i metformin gruppen och patienter med initialt låg insulinkänslighet hade störst nytta av metformin i form av förbättrad metabolkontroll och insulinkänslighet. Insulindos, vikt och lipidstatus var oförändrade under studien. Inga allvarliga biverkningar, som laktacidos eller hypoglycemi förekom.

Lättare symtom från magtarmkanalen förekom i låg frekvens både i metformin och placebo gruppen. Sammanfattningsvis visade vår studie att tre månaders behandling med metformin som tilläggsbehandling hos ungdomar med svårinställd Typ 1 diabetes gav ett förbättrat HbA1c och ökad insulinkänslighet utan påtagliga biverkningar. I utvalda fall kan således metformin övervägas till denna patientgrupp när andra försök att intensifiera behandlingen givit otillräcklig effekt.

Stefan Särnblad, Barnläkare
Barn o ungdomskliniken
Universitetssjukhuset Örebro

UNDERVISNING OCH FOTVÅRD EN VIKTIG DEL AV DIABETESBEHANDLINGEN REDAN FRÅN BARNAÅR

Den diabetiska foten kan få komplikationer som kostar patienten stort lidande och dessutom är ekonomiskt kostsamt. Regelbunden undervisning av barn/tonåringar, föräldrar och övrig vårdpersonal, fotstatuskontroller och vid behov fotvårdsbehandlingar redan vid diabetesdebuten kan förebygga utveckling av allvarliga fotproblem. En god blodsockerkontroll är av största vikt för att förebygga diabetiska nervskador och kärlsjukdomar. Barnet/tonåringen ska lära känna sina fötter så problem snabbt blir upptäckta och behandlade. Inspektera fötterna varje dag – med ögon och händer, föräldrar är viktiga innan barnen kan göra detta själv

Föräldrarna bör aktivt delta för att grundlägga goda fotvårdsvanor. Fothygien är av största vikt och det är bra om man direkt vid sjukdomsdebut kan grundlägga goda fotvårdsvanor. Goda fotvårdsvanor är god fothygien, naglar klippta så rakt av som möjligt för att undvika nageltrång, torrt mellan tårna och bra strump- och skoval.

Strumpor och skor ställer till ca 80% av alla skador på en diabetesfot. Här måste vi kunna motivera föräldrar och barn till rätta val i den djungel av strumpor och skor som finns. Mät fötter och skor vid skoköp och provgå båda skorna i affären, ta dem på öppet köp och provgå även hemma för att kontrollera att de sitter bra och inte ger tryck någonstans på foten, vare sig på längd, bredd eller höjd. Ha alltid rena och torra strumpor – vänd strumporna ut och in om sömmarna är hårda och vassa. Fotgymnastik ökar blodcirkulationen och välbefinnandet. Fotsvett kan vara generande kanske framförallt i tonåren men är ett tecken på att det finns fungerande nerver i foten. Enligt en undersökning gjord av Bengt Borssén, Umeå , på patienter med diabetes i åldrarna 15-50 år kan redan i tonåren torra fötter och fotdeformiteter uppkomma. När unga diabetiker kommer över till vuxenkliniken kan de ha neuropatiska fotförändringar, nervskador.

Tecken på neuropatiska skador i fötterna är: sänkta främre fotvalv, hammartår, förhårdnader, torra fötter och hudsprickor. Oavsett ålder är det idé att hålla ögonen på fötterna och sköta om dem . Det finns mycket att vinna på att sätta dem i bra och välutprovade skor. Något som var positivt var att förändringarna kunde gå tillbaka med hjälp av fotbäddar.

Diabetesföreningarna anordnar aktiviteter för barn/tonåringar och föräldrar och då kan vi fovårdsspecialister/fotterapeuter delta och på ett positivt sätt och undervisa både barn/ungdomar och föräldrar. Är det t.ex. badutflykt har vi ett perfekt tillfälle att kolla fotavtryck och upptäcka felställningar. Berätta om alla förändringar, hur små och oansenliga de än tycks vara för fotvårdsspecialisten/fotterapeuten eller diabetessköterskan eller läkaren.

Kom ihåg att ha foten i huvudet när det gäller våra diabetesbarn/tonåringar

Under ett långt liv med diabetes, befinner man sig i olika faser. Tonårstiden ser naturligtvis olika ut för olika individer, men präglas mycket av osäkerhet, att lära sig hur kroppen fungerar, jag i relation till andra, frigörande från föräldrarna mm. Diabetes komplicerar ibland ungdomars utveckling mot ett vuxet liv.

Ungdomar ”speglar sig” sig i varandra. Det är svårt att hitta någon att ”spegla sig i” som har diabetes. De flesta ungdomar känner ingen i samma situation. En flicka sa: ”Jag vet att det finns andra som har diabetes, men de bor väl i Skåne eller så”. Det visar sig också när man frågar ungdomar varför de vill följa med på läger, eller delta i gruppundervisning, att det viktigaste skälet är att få träffa andra som har diabetes.

På Astrid Lindgrens Barnsjukhus har vi ordnat ett seglarläger för ungdomar mellan 14-18 år. Alla patienter har blivit erbjudna att delta i lägret flera gånger (290 stycken). 30% (90) har valt att följa med.
Lägret äger rum tidigt på våren, eller sent på hösten, tre vardagar och två nätter. Fem personal från diabetesteamet deltar, samt någon från vår vårdavdelning. All undervisning sker i grupp, och ämnena styrs i stor utsträckning av ungdomarna själva. På båten finns också fem anställda, bla en kock, som leder en del aktiviteter. Andra studier har visat att det är svårt att påverka HbA1c med olika typer av undervisningsprogram för ungdomar . Man får en måttligt positiv effekt på hur man på olika sätt kan hanterar sin diabetes 1. Efter våra läger har användandet av insulinpump dubblerats ett år efter lägret om man jämför med en referensgrupp som ej deltagit i läger. Det visar att ungdomarna blivit inspirerade att prova nya behandlingsmetoder efter att ha deltagit i läger.

Vi såg ingen förändring av HbA1c 6 månader eller ett år efter lägret. Vid eftermätningar ser man att de ungdomar som deltagit i läger mäter blodsocker oftare, kände sig mindre störda av sin diabetes, hade fler kontakter med andra personer med diabetes, samt hade en mer positiv attityd till sin sjukdom och sin egenvård. Om denna skillnad uppkommit efter lägren, eller om den fanns där redan innan kan vi inte svara på, men min personliga spekulation är att de ungdomar som följer med på läger och andra aktiviteter känner sig tryggare, starkare och är mer utåtriktade än de som avstår. Jag arbetar också med gruppundervisning av ungdomar i ett multicenterprojekt som kallas för ”Herre på täppan”.
I projektet deltar patienter med typ 1 diabetes, typ 2 diabetes, synskadade diabetespatienter samt ungdomar. Man träffas två timmar i veckan, sex gånger. Vi undervisar utifrån empowerment med problembaserat lärande. Projektet är en kontrollerad, randomiserad longitudinell studie. Utvärderingen kommer att ske dels av varje grupp för sig, samt av alla patienter tillsammans. Även här uttrycker ungdomarna att huvudsyftet med att delta är att träffa andra. För tre grupper, med totalt arton patienter är undervisningen avslutad. I höst kommer tre nya grupper att få ta del av samma program.
Det är lätt att se och uppleva hur positivt det är för unga människor med diabetes att delta i olika aktiviteter där de får träffa jämnåriga i samma situation, men vi får inte glömma dem som av någon anledning väljer att inte delta. Vi måste således variera vårt utbud av undervisningsinterventioner, för att de skall komma så många som möjligt till godo.

Gunnel Wiklund.
Diabetessjuksköterska på Astrid Lindgrens Barnsjukhus.
Doktorand vid Linköpings universitet, Institutionen för Vård och Välfärd i Norrköping.
gunnel.wiklund@ks.se

Få sjukdomar ställer familjens solidaritet, kompetens och sammanhållning på så hårda prov som denna sjukdom. Vardagliga aktiviteter i form av lek, måltider och sömn påverkar alla blodsockerkontrollen och därmed välbefinnandet.

Inte nog med detta; föräldrars och syskons välbefinnande, eller brist på detta, kan också tydligt influera barnets grad av stress och i förlängningen dess metabola situation.

Tonårsperioden ska per definition utgöra en tid av frigörelse från föräldrainflytandet för att den unga människan ska mogna till en självständig och ansvarstagande individ med kapacitet att så småningom kunna ansvara för egna barn.

Har man då en sjukdom som innebär behov av vissa rutiner frestas den naturliga oppositionen gå ut över såväl sjukdomskontrollen som föräldrarna. Dessa kan i sin tur kan ha svårt att balansera tillåtande attityd mot berättigade krav gentemot den unga.

Det är en stor utmaning för familjen och det drabbade barnet/ungdomen att varje dag, vecka efter vecka, år efter år kunna kryssa fram mellan de faror och komplikationer av både akut och kronisk art som kan inträffa. Grav hypoglykemi är inte bara ett potentiellt livshotande tillstånd. Enbart oron för denna komplikation till insulinbehandlingen förorsakar också hos många familjer överdriven blodsockermätning och störd nattsömn.

Alla familjer i dag torde också vara medvetna om sambandet mellan höga blodsocker och risken för kroniska komplikationer. Att parallellt kunna eftersträva nära nog normala blodsocker utan att bli stressad över att detta mål oftast inte kan uppnås är ett konststycke!

I den bästa av världar lever det lilla barnet, men också tonåringen, i en harmonisk familj som har tid och kraft att stötta och hjälpa på ett sätt som passar ålder och mognad. Lika lite som sjukdomen ger barnet en personlighetskaraktär att plötsligt föredra råkost framför godis, ger den familjen per automatik kraft att uthärda alla prövningar.

Det ankommer därför diabetesteamet att ständigt anstränga sig att med sin professionella kompetens analysera vari barnets och familjens aktuella bekymmer och svårigheter består. De råd, som ett halvår tidigare var adekvata och föll väl ut, kan i nästa fas vara irrelevanta och kanske direkt felaktiga. Detta kräver tid och kompetens, inte bara i diabeteskunskap i vid bemärkelse, utan också starkt personligt engagemang och flexibilitet.

I dagens samhälle lever allt fler barn i splittrade familjer med alltifrån boende varannan vecka hos vardera föräldern till helt upphörd kontakt med den ena. Diabetesmottagningen bör ha en tydlig strategi för hur föräldrar som inte kan samarbeta kring barnet ändå var och en får den information och uppbackning som krävs för att barnet ska kunna känna sig tryggt. Studier visar att ensamstående föräldrars barn löper ökad risk för sämre glykemisk kontroll och dessa barn och vuxna kan behöva speciellt anpassat stöd och kanske diabetesutbildad kontaktfamilj eller hjälp med avlastning då och då.
Ett fungerande föräldraskap är avhängigt av att de vuxna är förankrade i en väv av värderingar, vanor och sedvänjor som stödjer deras föräldraauktoritet och att de är trygga som föräldrar. Familjer som har en annan kulturell bakgrund än den svenska kan därför bli extra utsatta när barnet får en kronisk, krävande sjukdom. Diabetesteamets omsorg om dessa familjer ska vara präglat av ”kulturkompetens” där exempelvis kostråden måste vara avpassade efter familjens tradition. Varje barn som får diabetes blir en utmaning för teamet att hjälpa och stödja genom år av tillväxt och utveckling.
Målet för behandlingen är att lyckas förmedla optimism, kunskap och behandlingsstrategi så att sjukdomen inte tillåts fördunkla livsglädje och framtidstro!

Gun Forsander, överläkare
sektorsansvarig diabetes
Dr Silvias Barn- och ungdomssjukhus, SU/Östra
41685 Göteborg
gun.forsander@vgregion.se

Bakgrund
Vid Barn- och Ungdomskliniken i Norrköping finns goda erfarenheter av att låta barn och ungdomar med föräldrar träffas i grupper i samband med årskontrollerna. Under en dag på dagavdelning gjordes dels individuella läkarbesök, provtagning och eventuellt ögonbottenfoto. Det har också varit gruppdiskussioner om behandlingen, föräldragrupp ledd av kurator, lekterapi med fria aktiviteter, dygnsprofiler före och under besöket och dietistkontakt i grupp. Dessa tillfällen har varit mycket uppskattade av föräldrar och ungdomar. Grupperna har varit relativt fasta då många önskat återse sin grupp. Personalen hade dock efter några år önskat fylla programmet med lite nytt innehåll.
Metod

Barn och föräldrar fick i grupp tillsammans med en diabetessköterska se videoprogrammen ”Verktygen vid diabetesbehandling ” & ”Man lär sig ett sätt att tänka - om att förebygga svåra insulinkänningar”, (Nordfeldt & Ludvigsson, 1999) med diskussion efteråt. Familjerna fick sina egna videokopior och häften med frågor och svar med sig hem att kunna titta på i lugn och ro, kanske ta fram vid behov, och att kunna visa för andra. Sköterskan förde ett protokoll efter varje tillfälle, och ungdomarna och föräldrarna besvarade en kort enkät. De 90 patienter som deltog, i 24 grupper, var i åldrarna 5,4-19,3 år (median 12.5 år) och hade haft diabetes 0,6-17,0 år (medel 3,8 år). De tog 0-7 blodsocker/dag (median 2) och 2-6 insulindoser/d (median 4).

Resultat
HbA1c var 3,9-12,7 (medel 7,1) med metoder anslutna till EQUALIS och Mono-S standard. 37% av ungdomarna angav att de haft svår insulinkänning då de behövt hjälp under senaste 12 mån, 14% hade varit medvetslösa vid svår känning senaste 12 mån. Gruppernas funktionsnivå bedömdes av gruppledarna utifrån tidigare träffar vara mycket bra i 6/20 grupper, bra i 7/20 grupper, varken bra eller dålig i 6/20 grupper och dålig i en grupp.

Diskussionen efter visning fungerade i stort sett bra i 9/24 grupper, varken bra eller dåligt i 13/24 grupper och dåligt i 2 grupper. Programmen fungerade i allmänhet bra eller ganska bra som hjälpmedel i undervisningen och stimulerade till diskussion. Ämnen som diskuterades visas i tabell 1. I 10/24 grupper bidrog programmen mycket till diskussion, i 12/24 grupper bidrog de till viss del, och i 2/24 grupper inte alls. I en grupp var programmen till mycket hjälp i undervisningen, i 17/22 grupper var programmen till viss hjälp och i 4/22 grupper ingen större hjälp. Diskussion om prover och hur ofta ta prover kom upp i flertalet grupper. Några föräldrar ventilerade sin otillräcklighetskänsla inför det ständiga behovet av provtagning, och vissa tyckte programmen visade en väl hög ambitionsnivå för provtagning. Omkring 60% (av föräldrar och ungdomar) ansåg att programmen var i stort sett bra eller mycket bra, att innehållet var intressant eller mycket intressant och att de lärt något eller lärt mycket de kan ha nytta av för behandlingen. 90% ansåg att de förstod nära allt som sades i programmen. 95% av familjerna angav att de hade en videobandspelare i hemmet. 65% ville se fler liknande program om diabetes. Föräldrarnas attityder tenderade vara mer positiva än ungdomarnas. Vissa tyckte det blev för tjatigt att se båda programmen, då innehållet delvis överlappar.

Diskussion
Förekomsten av svåra insulinkänningar i denna studie är jämförbar med andra svenska undersökningar*. Vissa studier talar för att intensifierad patientutbildning till viss del kan förebygga svåra känningar*. Dessa videoprogram har tydliga budskap som stimulerar till diskussion. Vi tror gruppvisning är en allmänt sett bra metod som stimulerar till reflektion om hur man själv gör i förhållande till andra. Gruppledarnas bedömningar i kombination med enkätsvaren talar för att flertalet upplevde en viss nytta.

Slutsatser
Vi kan rekommendera programmen för visning i grupp och diskussion. Det fungerar bäst att visa ett program (av de två nämnda) per tillfälle eftersom de delvis liknar varann. Mer information Se även http://www.sdn.nu/forum/thread.cfm?threadID?60 *En ny randomiserad kontrollerad studie med utbildningsmaterialet om att förebygga svåra insulinkänningar beskrivs i Arch Dis Child 2003 Mar;88(3):240-5.

Utbildningsmaterialet distribueras av Barndiabetesfonden i Linköping, fax 013-10 30 64.

Sam Nordfeldt, barnläkare, med dr
BUP-kliniken, Universitetssjukhuset
581 85 Linköping
sam.nordfeldt@lio.se

Procedurrelaterad smärta: Minskad injektionssmärta hos barn och ungdomar med diabetes

Tidigare smärtupplevelser
Tidig erfarenhet av smärta spelar stor roll för senare smärtupplevelser. I en studie uppvisade spädbarn som omskurits mer smärta vid senare vaccination om de inte fått adekvat smärtlindring vid operationen. I en annan deltog barn med cancer i en dubbel-blind placebo-kontrollerad studie av smärtstillande medel.

Barn som var yngre än 8 år och som fått placebo angav signifikant mer smärta även när de senare fick aktiv substans inför en ny undersökning. Mot bakgrund av ovanstående är det mycket angeläget att en så effektiv smärtlindring som möjligt ges till barn och ungdomar med nyupptäckt diabetes.

Tunnare nålar
Nålarna till insulinpennor har blivit allt tunnare genom åren, från 0,4 mm som var standard för 10 år sedan till 0,3 och nu senast 0,25 mm. Standardlängd var länge 12-13 mm men 1993 introducerades 8 mm nålar och idag finns även 5 och 6 mm nålar. I dubbel-blind undersökningar på barn med diabetes med fann vi att barnen som var i åldrarna 8 till 20 år inte angav någon skillnad i upplevd smärta mellan nålar från 0,3 till 0,4 mm i diameter.
Det var en signifikant skillnad mellan alla nålarna och placebo-nålen (en skyddande hylsa hindrade patienten att se om det var någon nål påsatt), vilket motsäger ett vanligt påstående att ”dagens insulinnålar är så tunna att man inte känner någon smärta”.

Nålrädsla
Nålrädsla/fobi uppges i befolkningen öka under barnaåren till ca 14% i åldrarna 10-20 år för att sedan minska till ca 10% vid 30 års ålder. I en enkätstudie fann vi att 8,3% av diabetesbarnen, 16,8 % av deras mödrar och 17,7% av deras fäder uppgav en uttalad spruträdsla (ž 5 cm på en 10 cm VAS).
Insuflonanvändare angav en signifikant högre spruträdsla men injektionerna gjorde inte mer ont än för penn-användare, talande för en effektiv smärtlindring. Spruträdsla och injektionssmärta minskade med stigande ålder men det fanns i alla åldersgrupper enstaka patienter som fann injektionerna näst intill outhärdliga. Att barnen anger en lägre nål-rädsla än sina föräldrar talar för en tillvänjningseffekt av dagliga injektioner under lång tid. Många vuxna diabetiker minns med fasa hur de blev som barn blev fasthållna för att stickas eftersom man inte hade något annat val än att fortsätta behandlingen. Visst vänjer de flesta sig till slut men för väldigt många finns det en kortare eller längre period då man upplever injektionerna som mycket smärtsamma. Trots att det idag finns flera alternativ till traditionella injektioner används dessa hjälpmedel i mycket olika utsträckning på landets diabetesmottagningar.

Hjälpmedel för injektioner
Injektionssmärtan kan minskas genom att insulinpennan läggs i en anordning som skjuter in nålen automatiskt (Pen-Mate¨). Behandling med insulinpump sätts vanligen in på andra indikationer men eftersom insulinet ges genom en kvarliggande subcutan kateter jämförbar med Insuflon ger det även en minskad sticksmärta.

Insuflon
Insuflon¨ är en kvarliggande mjukrörskateter (”mjuk insulinknapp”) som kan sitta kvar i 3-5 dagar innan byte. Istället för att sticka barnet i huden sprutar man in insulinet genom ett silikon-membran. Föräldrarna/patienten lär sig snabbt att sätta katetern själva. Huden bedövas med EMLA®-kräm som får verka i två timmar innan katetern sätts.
Vi fann att med Insuflon blev det lättare för små barn att acceptera flerdosbehandling och enklare för andra personer utan vana vid injektioner (t ex dagispersonal, far- och morföräldrar eller barnvakten) att ge insulin. Det är också lättare för föräldrarna till ett litet barn att prova sig fram och v.b. ge en extra injektion om den ”inte kostar barnet något”. Ofta vill man t ex bara ge halva insulindosen före en måltid om det är osäkert hur mycket barnet kommer att äta. I en randomiserad studie på 41 barn och ungdomar i åldrarna 1-15 år följdes barnen från diabetesdebuten och 6 månader framåt. Smärtan vid injektionerna skattades signifikant lägre i Insuflon-gruppen både av föräldrarna, barnen/tonåringarna och sköterskorna. Skillnaden var ännu mer uttalad för de yngre barnen (Fig 1).
Föräldrarnas oro inför injektionerna var också signifikant lägre jämfört med kontrollgruppen. Den dagliga injektionsproblematiken (inklusive insättningen av Insuflon) skattades signifikant lägre i Insuflon-gruppen (1,6 cm mot 3,3 cm). I en 10-veckors cross-over studie fann vi ingen skillnad i blodsockervärden, HbA1c eller insulinnivåer mellan vanliga injektioner och Insuflon. Insulinabsorptionen är oförändrad gentemot vanliga injektioner vid användning av Insuflon till alla insulininjektioner i upp till 4-5 dygn.

Rutiner vid nyupptäckt diabetes
Sammanfattningsvis är smärtan vid insulininjektioner för det stora flertalet barn och ungdomar relativt låg men för enstaka patienter upplevs den som näst intill outhärdlig. Utvecklandet av tunnare nålar har inte minskat denna smärta. Injektionshjälpmedlet Insuflon minskar injektionssmärtan, speciellt om det används redan från diabetesdebuten och kan rekommenderas som hjälpmedel för introduktionen av injektioner vid diabetesdebuten och till barn och ungdomar med diabetes som finner injektionerna smärtsamma.

Grundregeln bör vara att yngre barn som inte är gamla nog att välja själva (före skolåldern och även för många lågstadiebarn) påbörjar man rutinmässigt insulinbehandling med hjälp av Insuflon på samma vis som vi inte ”tillåter” nålsättning för dropp eller venös provtagning på ett litet barn utan EMLA-bedövning även om föräldrarna tror att det ska gå bra. Ett äldre barn kan själv avgöra om det vill pröva vanliga injektioner initialt eller påbörja insulininjektionerna med hjälp av Insuflon. Det finns även många vuxna diabetespatienter med injektionsproblematik som har haft nytta av att prova Insuflon.
Det är väsentligt att personalen är väl förtrogen med praktiska problem och förekommande biverkningar för att kunna bistå med förslag på hur dessa kan undvikas. Smärta vid insulininjektioner är en procedur-relaterad smärta som bör omhändertas på samma professionella sätt som vi är vana från andra områden inom pediatriken, t ex smärta vid cancer-behandling.

Barnklinikernas smärt-team kan med fördel engageras även för diabetesbarnens smärtproblematik.

Konventionell blodtrycksmätning med kvicksilvermanometri är i ljuset av 24 timmars ambulatorisk blodtrycksmätning (24-h AMBP) en mycket grov metod.

24-h AMBP är nu alltmer använt på vuxensidan men ännu inte på våra barnkliniker. På Huddinge Universitetssjukhus har vi goda erfarenheter av dessa mätningar på barn sedan 1992 (Spacelab 90 207) i form av både kliniskt indicerade mätningar och i samband med studier. Det finns ett bra referensmaterial för barn [1] och en nyligen gjord sammanfattning om användandet på barn [2].
Flera studier föreslår att nattlig hypertension och ändrad dygnsrytm av blodtrycket har samband med varierande njursjukdomar, hjärtmuskelhypertrofi och stroke. Man har funnit samband mellan 24-h AMBP och mikroalbuminuri hos vuxna med diabetes typ 1 [3] och också hos barn och ungdomar med diabetes [4], och dessutom övertygande visat att nattliga blodtrycksförändringar mätt med denna teknik kommer före en senare mikroalbuminuriutveckling [4]. Vi har 1992-1995 gjort en studie med njurbiopsi redan innan mikroalbuminuri har uppträtt hos ungdomar med typ 1 diabetes.

Vi ville undersöka betydelsen av njurfunktionen (regelbundet mätt sedan debuten) samt av blodtrycket för utvecklingen av nefropati. Vi undersökte 41 diabetespatienter med njurbiopsi, njurfunktionsmätning med inulin och PAH-clearance samt 24-h AMBP. De var 17,7±2,9 (SD) år gamla samt hade haft diabetes 10,7±3,3 år. Biopsin undersöktes elektronmikroskopiskt där typiska diabetesförändringar sågs i glomeruli med ökad basalmembranstjocklek, mesangiematrixvolym, samt fotprocessbredd. Många patienter hade länge hyperfiltrerat och hade dessutom en ökad filtrationsfraktion avspeglande ökat intraglomerulärt tryck [5]. Blodtrycket under dagen, under natten samt relationen mellan dessa bedömdes (normalt sker en minskning av trycket nattetid).

En tredjedel av patienterna hade förhöjt nattligt blodtryck trots att ingen hade persisterande mikroalbuminuri eller hypertension [6]. Medelartärblodtrycket nattetid korrelerade direkt till HbA1c samt till njurmorfologiska diabetesförändringar som basalmembransförtjockning och fotprocessbredd. ”Nondippers” (patienter som inte sjunker tillräckligt i blodtryck från dag till natt) hade tjockare basalmembran, mer mesangiematrix, högre lång tids glomerulusfiltration och högre HbA1c än ”dippers” (de med normal dygnsvariation). Första tecknen på en begynnande njurskada ses i njurbiopsi efter ett par års diabetessjukdom.

Redan innan diabetespatienten har utvecklat mikroalbuminuri finns sålunda morfologiska förändringar på glomeruli som riskerar utvecklas till diabetesnefropati som kräver dialysbehandling eller transplantation. Kan tidig upptäckt av blodtrycksförändringar genom regelbundna 24-h AMBP förutsäga risken för denna utveckling innan mikroalbuminuri eller klinisk hypertension har utvecklats?
Dessa blodtrycksfynd (nattlig hypertension) skulle kunna indicera behandling med ACE-hämmare eller Angiotensin-II-receptorblockerare till patienter med typ 1 diabetes i syfte att försena eller hindra en njurfunktionsförsämring. För närvarande krävs dock fler longitudinella studier innan konsensus kan tas.

1. Soergel M, Kirschstein M, Busch C, Danne T, Gellermann J, Holl R, Krull F, Reichert H, Reusz GS, Rascher W: Oscillometric twenty-four-hour ambulatory blood pressure values in healthy children and adolescents: a multicenter trial including 1141 subjects. J Pediatr 130:178-184, 1997

2. Simckes AM, Srivastava T, Alon US: Ambulatory blood pressure monitoring in children and adolescents. Clin Pediatr (Phila) 41:549-564, 2002

3. Hansen KW, Christensen CK, Andersen PH, Pedersen MM, Christiansen JS, Mogensen CE: Ambulatory blood pressure in microalbuminuric type 1 diabetic patients. Kidney Int 41:847-854, 1992

4. Lurbe E, Redon J, Kesani A, Pascual JM, Tacons J, Alvarez V, Batlle D: Increase in nocturnal blood pressure and progression to microalbuminuria in type 1 diabetes. N Engl J Med 347:797-805, 2002

5. Berg UB, Torbjornsdotter TB, Jaremko G, Thalme B: Kidney morphological changes in relation to long-term renal function and metabolic control in adolescents with IDDM. Diabetologia 41:1047-1056, 1998

6. Torbjornsdotter TB, Jaremko GA, Berg UB: Ambulatory blood pressure and heart rate in relation to kidney structure and metabolic control in adolescents with Type I diabetes. Diabetologia 44:865-873, 2001

Det finns ett alldeles speciellt intressant dilemma med diabetes typ I. Vi barnläkare vårdar och följer patienterna från debuten och 10-15 år framåt i tiden. Under denna tid hinner några utveckla mikroalbuminuri och hypertoni. Enstaka sätts in på ACE-hämmare.

När patienterna blir äldre förs de över till vuxendiabetologerna som fortsätter kontrollerna, mäter kolesterol och 24 h blodtryckkurva och sätter in både Lantus och ACE-hämmare. 10-30 % av dem kommer med tiden att utveckla diabetesnefropati och förs då vidare till njurmedicin. Dialys och transplantation väntar dessa patienter som också har en osedvanligt hög dödlighet i stroke, hjärtinfarkt, sudden death. Men det finns ingen naturlig kontakt mellan kollegorna som vårdar typ I diabetikerna som barn och vuxna. Så, av alla våra barn –vem kommer att bli dialyskrävande? Och vem ska ta reda på det?

Den gamla sanningen var att 30 % utvecklar diabetesnefropati. Bojestig visade att detta inte var nödvändigt utan med god regim kunde det minska till ca 6 %. Rossing vidhöll dock den högre incidensen men hade till viss del annat klientel –högre HbA1c och större andel rökare. Harvey kunde 2001 visa att incidensen i Europa hade minskat till ca 10% tack vare intervention.

Under de senaste 10-15 åren har ACE-hämmarna gjort sitt segertåg och fått mikroalbuminurin i regress. Vi genomförde njurbiopsier på 46 normoalbuminuriker under 1992-1995 och har genomfört rebiopsier på 29 av dessa patienter, 7 har under tiden fått ACE-behandling eller B-blockare, några mikroalbuminuriker och hypertoniker var obehandlade. I dessa studier (opublicerat material) har vi sett att de fåtal patienter som behandlats med ACE-hämmare i ca två års tid, har de morfologiska förändringar som fanns före behandling gått i regress.

ACE-behandling borde alltså innebära senarelagd diabetesnefropatidiagnos eller tom minskat insjuknande i diabetesnefropati. Under min sidoutbildning på njurmedicin mötte jag 20-25 åriga diabetiker med gastropares, retinopati, hypertoni och njursvikt. Att från det perspektivet försöka retrospektivt finna ogynnsamma prognostiska faktorer verkar alldeles för sent. Ansvaret vilar därför tungt på oss barnläkare att försöka finna ut vilka som är våra riskpatienter.

Det vet vi ju inte idag med säkerhet; det finns patienter med usel metabol kontroll som inte utvecklar komplikationer och det finns patienter med kort duration och perfekt metabol kontroll som utvecklar mikroalbuminuri. Trots våra försök till optimal metabol kontroll samt blodtrycks- och mikroalbuminurikontroll så har vi inte tillräckligt känsliga metoder för att prognostisera dessa riskpatienter bra.

Kanske 24timmars blodtryck är lösningen? Ett förslag till att försöka komma närmare sanningen om vem som är riskpatient för diabetesnefropati vore en gemensam ansats med t ex ett vårdprogram. Det skulle kunna innebära att vid 10 års diabetesduration fråga ordentligt om hereditet, genomföra en noggrann njurfunktionsmätning, njurbiopsi, 24-timmars blodtrycksmätning, analys av gener, genomgång av metabola kontrollen genom åren samt mikroalbuminurinivå för att försöka ge patienterna en riskprofil.

En stor studie med ca 280 patienter från center i USA, Canada och Paris pågår med liknande profil och kommer att utvärderas om ca 5 år. Vi kan vänta men vore det inte bättre att ha en studie som stämmer bra överens med vårt klientel? Om barnen ska vara över 12 år och haft diabetes i 8-10 år så finns det i Sverige kanske 450 patienter som skulle kunna ingå i studien. Man skulle också kunna gå vidare och starta behandlingsstudier på riskprofilpatienterna för att se om man har nytta av väldigt tidig intervenering.

Från Licke till Saint Vincent – en återblick på 60 år som barndiabetolog

I mitten av 1940-talet fick jag som just nybliven leg.läk. mitt första vikariat som underläkare vid den barnmedicinska kliniken vid Kronprinsessan Lovisas Barnsjukhus i Stockholm. Sjukhusets officiella benämning var vid denna tid Kronprinsessan Lovisas Vårdanstalt för Sjuka Barn, vilket var det namn som det haft alltsedan verksamheten börjat år 1854. Men i dagligt tal hette sjukhuset bara ”Lovisa”. Där fanns också den ena av Karolinska institutets två pediatriska avdelningar med professor Adolf Lichtenstein (”Licke”) som chef, den andra fanns vid Norrtulls sjukhus (chef Arvid Wallgren).
Det sjukdomspanorama och den barnsjukvård som mötte oss på Lovisa under 40-talet var naturligtvis helt olika det som kännetecknar dagens svenska barnmedicinska verksamhet. Ännu saknades effektiv terapi för de flesta infektionssjukdomar, tuberkulos var så vanlig att en hel avdelning enbart var avsedd för dessa patienter, miliartuberkulos och tuberkulös meningit var inte ovanligt och dödligheten i dessa sjukdomar var 100%.

Detsamma gällde för barn med leukemi liksom för många andra tumörsjukdomar. Kirurgisk behandling av medfödda hjärtfel hade ännu inte introducerats och de svårast hjärtsjuka barnen, ”blue babies” hade en låg livskvalitet och en dålig prognos. Neonatalsjukvård i modern bemärkelse förekom praktiskt taget inte och för lågviktiga nyfödda var risken att inte överleva eller överleva med handikapp betydande.
I denna miljö förekom naturligtvis också barn med diabetes. I själva verket var detta vanligt, inte minst på grund av Lickes mångåriga intresse för dessa barn. Tidig diagnos var ovanligt och diabetescoma i samband med sjukdomsdebuten förekom ofta. Trots den tidens begränsade laboratorieresurser lyckades vi ändå i de flesta fall rädda dessa barn till livet. Själv blev jag tidigt fascinerad av diabetessjukdomen, dess patologi och dess många varierande kliniska manifestationer.
Här var en sjukdom som var tillgänglig för behandling och en patientgrupp som krävde fortlöpande kontroll, engagemang och samarbete.

Jag inledde min forskning rörande diabetes med ett ganska omfattande djurexperimentellt avhandlingsarbete som försökte belysa vid alloxandiabetes förekommande förändringar i bukspottkörtelns endokrina organ och i levern. Därefter har det emellertid varit sjukdomens klinik som dominerat min medicinska verksamhet och varit mitt huvudsakliga forskningsintresse. Det innebär att jag nu har förmånen att kunna se tillbaka på nära 60 års kunskapsutveckling, ett nationellt och internationellt forskningssamarbete och en kontinuerlig kvalitetsförbättring inom diabetesvården.
För de diabetessjuka barnen var naturligtvis upptäckten av insulin på 1920-talet och dess gradvisa introduktion i behandlingen av avgörande betydelse. Till en början var också resultaten övertygande och det föreföll som om barn med diabetes skulle kunna leva nästan lika problemfritt som andra barn.
Så småningom blev det emellertid tydligt att denna optimism var förhastad. Den samlade erfarenheten av de första tio årens insulinbehandling visade att det fortfarande fanns många problem för dessa patienter. Visserligen mådde de mycket bättre än innan insulin hade börjat användas, men fortfarande var de underkastade en sträng diet och andra restriktioner som fördystrade deras liv, de hade ofta insulinkänningar, diabetescoma var inte heller ovanligt, de växte långsamt på längden, men var trots detta ofta överviktiga. Under benämningen Mauriacs syndrom beskrevs en kombination av diabetes, kortvuxenhet, hepatomegali och obesitas – ett tillstånd som med modern diabetesbehandling praktiskt taget försvunnit.

Kostens plats i behandlingen av diabetes blev snart en central fråga. Inom internmedicinen menade man att en tämligen sträng diet, framför allt kännetecknad av kolhydratrestriktion och fettrikedom, var en nödvändig del i diabetesbehandlingen. Lichtenstein och med honom många andra barnläkare, (i Sverige bland andra Bertil Söderling, sedermera mest känd som barnpsykiater och radiodoktor) ville emellertid ifrågasätta denna uppfattning.

Särskilt skedde detta när det, i början av 1930-talet, kom ut nya och långverkande insulinsorter på marknaden, framför allt tack vare Hagedorns epokgörande arbeten i Danmark (NPH-insulin = Neutral Protamin Hagedorn). Man fann att dessa insuliner gjorde det möjligt för de diabetessjuka barnen och ungdomarna, inte bara att minska på antalet dagliga injektioner, utan att de också kunde slippa den stränga diet som de dittills varit tvungna att följa.

Det visade sig att de på det hela taget kunde äta samma mat som friska barn. Licke tog då steget fullt ut och introducerade begreppet ”fri kost” för barn med diabetes. Han kunde med detta visa att diabetesbarnen mådde bättre, blev gladare och mättare, växte normalt, hade färre insulinkänningar och i de flesta avseenden kunde leva ett ganska normalt liv.

Men Lichtenstein rönte trots detta stort motstånd bland den generation av läkare, framför allt inom den invärtesmedicinska specialiteten, som huvudsakligen hade erfarenhet av vuxna diabetespatienter. En av dessa var professor Josua Tillgren, välkänd överläkare vid Södersjukhusets medicinska avdelning. Han och många med honom hade under lång tid följt de traditionella principer för diabetesbehandling som dikterats från den berömda diabeteskliniken i Boston med Elliott Joslin som chef. De betraktade den ”fria kosten” som en styggelse, och ansåg att det var ansvarslöst att låta de unga diabetespatienterna leva det dietfria liv som Lichtenstein rekommenderade.

I den svenska debatten intog docenten Jakob Möllerström en särställning. Hans grundtes var att man vid behandlingen måste ta hänsyn till kroppens egen inre rytm, framför allt den dygnsrytm som han studerat i leverns ämnesomsättning. För att anpassa insulintillförseln till denna rytm måste man enligt Möllerström ge snabbverkande insulin med täta intervall, minst tre gånger per dygn. I övrigt ansåg han i likhet med barnläkarna att patienterna kunde äta vanlig mat utan några inskränkningar.
Vid en av honom själv etablerad privat vårdinrättning i Stockholm (Svenska Diabetesstiftelsens sjukhem) behandlade Möllerström på detta sätt ett stort antal diabetespatienter i alla åldrar från hela landet. I modifierad form har ju principen med flera insulininjektioner per dygn sedermera införts i behandlingen av typ 1 diabetes, även om detta skett på andra grunder än de som Möllerström förfäktade. För sina idéer om dygnsrytmens betydelse fick han emellertid inte något genomslag; han fick också utstå kritik för sitt sätt att sköta patienter per korrespondens med hjälp av brevledes insända urinprover.

Under flera år pågick en ganska känsloladdad strid mellan dessa olika grupper. Närhelst diabetesbehandling diskuterades i Svenska Läkarsällskapet eller vid andra medicinska sammankomster rykte förespråkarna för de olika behandlingsalternativen ihop, ibland i så häftiga meningsmotsättningar och gräl, att det nästan gick över i handgripligheter. Vi yngre läkare kunde bara med häpnad och viss olust lyssna på dessa bataljer mellan de äldre läkargenerationerna. Vi fick återvända till det dagliga livet med våra patienter på kliniken med insikten att vi måste bilda oss en egen uppfattning om hur våra diabetesbarn borde behandlas.

För min del stod det ganska snart klart att många av Lickes motståndare hade missuppfattat hans rekommendationer om frikostbehandling. De trodde att rekommendationen fri kost inte bara betydde att barn och ungdomar med diabetes kunde få äta vad och när som helst, utan också att det inte spelade någon roll hur deras blodsocker låg. Man hade fått uppfattningen att Licke menade att ett högt blodsocker var oskadligt för kroppen och inte behövde kontrolleras - och att fri kost därför också betydde frihet från kontroll. Men så var faktiskt inte fallet. För oss som på sjukhuset dagligen fick ta hand om barn med diabetes blev det tidigt klart att det inte fanns någon grund för denna kritik av frikostprogrammet vid diabetesbehandling.

Lichtenstein var i själva verket mycket noggrann med att man – i varje fall så länge patienterna var intagna på sjukhuset – hela tiden skulle kontrollera sockerhalten framför allt i urinen men också i blodet, även om blodsockerbestämning vid denna tid var en ganska tidskrävande laboratoriemetod. Urinens volym och glukosinnehåll mättes i 3-4 timmarsportioner under dagen och i 6-timmarsportioner under natten, och sockerhalten i varje portion beräknades. Tidigt varje morgon ålåg det underläkaren att föra in dessa laboratorieresultat i stora diagram, som Licke sedan under sina ronder granskade med stor noggrannhet och stort allvar. Det var inte tal om att tillåta några stora urinsockermängder, högst 20-40 gram/dygn var målsättningen, och med hjälp av insulin kunde man också i de flesta fall hålla urinen om inte helt sockerfri så i varje fall på denna relativt låga nivå.

Svårigheten var emellertid att bibehålla en god kontroll också efter utskrivningen från sjukhuset. Till detta bidrog att man i de flesta familjer med diabetesbarn vid denna tid inte hade någon möjlighet att själva hemma kontrollera vare sig blod- eller urinsockernivåer och att man därför inte heller kunde eller vågade att själva anpassa insulintillförseln efter ett varierande behov. Man gav den på sjukhuset ordinerade dosen och var nöjd så länge barnet tycktes må bra. Resultatet blev tyvärr att många av dessa barn och ungdomar levde ett liv med svängande, ofta höga blodsockervärden, stora sockermängder i urinen och stora urinmängder. I längden gick det naturligtvis inte alltid så bra, vilket ledde till akuta komplikationer, ketoacidos eller hypoglukemi och därmed nya ibland ganska långvariga sjukhusvistelser.

Under slutet av 40-talet blev frågan om sjukdomens långtidsprognos allt mer aktuell. Många av Lickes kritiker påstod att med den behandling som han rekommenderade var risken stor för allvarliga följder på längre sikt, vaskulära komplikationer i olika organ. Rapporter om förekomsten av sådana senkomplikationer hade förekommit, men tills vidare endast hos vuxna diabetespatienter som behandlats enligt traditionella regler. Vi förstod att det var nödvändigt att förutsättningslöst försöka ta reda på prognosen också för våra patienter.

I samarbete med Licke och ögonläkaren professor Karl Gustaf Ploman gjorde jag därför en första efterundersökning av de patienter som haft sjukdomen mer än 15 år. Resultaten visade att även om flertalet av dem inte hade några subjektiva symtom på kärlkomplikationer, en rätt stor minoritet likväl hade retinaförändringar, framför allt aneurysm och blödningar. Hos några fanns också tecken på njurskada i form av asymtomatisk proteinuri. Vi fann alltså samma, fast inte lika påtagliga, förändringar som påvisats hos dietbehandlade patienter. I en senare och något mer omfattande studie kunde jag i samarbete med Göran Sterky och Gunnar Christiansson bekräfta dessa resultat.

Trots att något direkt samband mellan senkomplikationer och typ av behandling ännu inte kunnat bevisats insåg jag att det var nödvändigt att försöka förbättra vår kontroll av sjukdomen, framför allt att för att få en mera varaktig blodglukoskontroll även efter den initiala sjukhusvistelsen.
För att åstadkomma detta var det i första hand nödvändigt att ge diabetespatienterna, deras föräldrar och närstående bättre kunskaper om och förståelse för diabetessjukdomens natur och för syftet med behandlingen. Vi måste lära dem att själva kontrollera och ta ansvar för sin sjukdom, och detta bland annat genom att regelbundet, med hjälp av den då nyligen introducerade semikvantitativa Clinitest-metoden, bestämma sockermängden i urinen. Någon enkel blodsockermetod för hemmabruk fanns inte ännu vid denna tid, och vi måste därför nöja oss med urinsockerbestämningar.

Med dessa föresatser började vi undervisa våra diabetespatienter och deras föräldrar på barnsjukhuset. Varje vecka efter ett bestämt schema samlades patienter och anhöriga i vår föreläsningssal, och där samtalade vi om diabetes. Jag beskrev sjukdomen och berättade om det som var viktigt för patienten att veta. Med sjuksköterskornas medverkan demonstrerades hur man skulle ta sitt insulin och hur man med Clinitest på ett enkelt sätt kunde kontrollera urinsockerhalten. Med dietistens hjälp lärde vi patienterna vad en vanlig normalkost för barn i olika åldrar innebär, om betydelsen av regelbundna matvanor och hur man kan ändra sitt kostintag i samband med motion och idrott, m.m. Vi försökte lära dem att med ledning av all denna nya kunskap själva reglera sina dagliga insulininjektioner.

Till patienternas hjälp sammanställde jag också det som jag ansåg vara viktigt för dem att veta i en bok som fick titeln ”Hur man skall klara sin sockersjuka”; den kom ut i flera upplagor.
Under många år var det hundratals barn och ungdomar med diabetes som kom till oss på Lovisa för regelbunden kontroll. Tillsammans bildade vi – läkare, sjuksköterskor och dietist – ett vårdlag, ett team, som gemensamt samarbetade med patienterna och deras föräldrar. Att på detta sätt arbeta i team var då mindre vanligt, men med tiden har det ju blivit den modell efter vilken de flesta diabetesmottagningar i landet, såväl vid barnklinikerna som inom invärtesmedicinen, numera arbetar. Utöver kontrollbesöken vid vår mottagning hade vi öppna telefontider, våra patienter kunde nästan alltid nå oss per telefon och samtalen kom ofta att handla om mycket mer än just diabetessituationen. Det är knappast någon överdrift att säga att vi fungerade som en stor familj.

Ganska snart kunde vi konstatera att våra ansträngningar gav positiva resultat, patienterna mådde bättre än tidigare, de flesta klarade att ta sina prover hemma och – vilket vi ansåg vara särskilt viktigt – att också skriva upp resultatet i den speciella ”dagbok” som vi försåg dem med. I samband med besöken på vår mottagning gick vi tillsammans med patienterna igenom deras dagboksanteckningar och diskuterade behovet av eventuella ändringar i behandlingen. Tack vare den förbättrade sjukdomskontrollen blev behovet av sjukhusvistelse också mycket mindre. Medan det tidigare nästan alltid funnits barn med diabetes inneliggande på sjukhuset blev detta allt mer ovanligt. Som regel var det bara i diabetes nyinsjuknade patienter som måste läggas in under den första, ofta dramatiska sjukdomstiden.

De principer för behandling av typ 1 diabetes som vi då införde är nu allmänt accepterade. Motståndarna inom internmedicinen argumenterade ännu några år och bland andra hade jag på 1950-talet en ganska ”het” skriftväxling i Nordisk Medicin med två vid denna tid välkända danska diabetesläkare, professorerna N.B. Krarup och Knud Lundbaek. Vi uppnådde dock till slut enighet om huvudprinciperna i behandlingen av diabetes, och den fortsatta diabetesforskningen har också kunnat bekräfta, att noggrann diabeteskontroll kan genomföras utan stränga restriktioner i fråga om kost och livsvillkor. Man kan leva ett i stort sett ganska normalt liv fast man har diabetes.
Därtill kommer – och det är kanske det mest betydelsefulla resultatet av våra terapeutiska ansträngningar – att risken för allvarliga senkomplikationer, i ögon, njurar, nervsystem och blodkärl har visat sig vara mycket lägre hos de patienter som följt de av oss rekommenderade behandlingsprinciperna, något som också bekräftats av en rad uppföljningsstudier från många kliniker både i Sverige och i andra länder.

Parallellt med det fortlöpande kliniska arbetet kunde vi som team också hinna med fortsatt forskning om diabetessjukdomen, dess prognos och behandling. Bland annat ägnade vi under en tid stort intresse åt den roll som fysisk aktivitet har i behandlingen. Detta ledde till att vi kunde låta en grupp pojkar med diabetes delta i ett modifierat Vasalopp där vi under några dagar följde pojkarna i spåret från Sälen till Mora, med ett stort team av läkare, sjuksköterskor och laboratorieassistenter som kontrollanter. Vid ett annat tillfälle reste vi med en tonårsgrupp, både pojkar och flickor, till Lapplandsfjällen vid Riksgränsen. Resultaten av dessa studier visade ganska entydigt på de positiva normaliserande effekter som muskelarbete har på ämnesomsättningen vid diabetes.
I dessa studier hade jag den stora förmånen att som medarbetare ha tre framstående barnläkarkolleger, Bengt Persson, Göran Sterky och Claes Thorén; dessutom naturligtvis många kunniga diabetessjuksköterskor och laboratoriearbetare i vårt team. Det var en stimulerande miljö och jag minns gärna med glädje denna intensiva tid i diabetesforskningens tjänst.

I början av 70-talet bildade vi inom ramen för Svenska Barnläkarföreningen en särskild arbetsgrupp för forskning och information inom barndiabetesområdet, en föregångare till föreningens nuvarande sektion för diabetes och endokrinologi. Inom arbetsgruppen påbörjades den fortlöpande registreringen av diabetesinsjuknande vid landets barnkliniker, studier som gett viktig information om sjukdomens incidens. Ett annat synligt resultat av vårt arbete var sammanställningen av ett för alla Sveriges barnkliniker gemensamt vårdprogram för barn- och ungdomsdiabetes, ett program som kommit ut i flera upplagor och varit normgivande för behandlingen av svenska barn och ungdomar med diabetes.
Forskningen omkring diabetessjukdomens orsaker och behandling har fortsatt med stort engagemang vid Sveriges barnmedicinska kliniker och ett givande internationellt samarbete med barnläkare i andra länder har etablerats, bl.a. genom den förening av barndiabetologer från hela världen, The International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD), i vilken vi svenska barndiabetologer aktivt medverkat under många år.

Av stor betydelse har också kontakterna varit med The International Diabetes Federation. Själv minns jag gärna ett av dess första möten, i Leyden, där vi var en helt liten grupp med insulinets upptäckare Charles Best som inspirerande diskussionsledare. I talrika kongresser och möten ofta med tusentals deltagare har sedan dess det internationella samarbetet mellan forskare, kliniker och laboratorieläkare kontinuerligt fortsatt. Nya forskargrupper har bildats och ett omfattande tvärvetenskapligt samarbete äger rum mellan forskare från olika medicinska specialiteter, såväl inom som utom Sverige. Av stor betydelse har också det omfattande stöd varit som diabetesforskningen fått av läkemedelsindustrin, framför allt i Danmark (Novo Nordisk), ett stöd som gällt såväl laboratorieanknutna projekt som också i hög grad den patientnära, kliniska forskningen.

En milstolpe i utvecklingen var den år 1989 antagna Saint Vincent Deklarationen i vilken en internationellt sammansatt expertgrupp har angett de viktigaste målen för behandling av såväl typ 1 som typ 2 diabetes. Benämningen Saint Vincent syftar på namnet på den ort i Italien där deklarationen först formulerades. Målsättningen har framför allt varit att formulera ett internationellt program för profylax av retinopati, nefropati, neuropati, gangrän och andra kärlkomplikationer. För mig har det varit en mycket spännande utmaning att ha kunnat medverka till att de viktiga punkterna i denna deklaration steg för steg har börjat bli verklighet, inte bara i Sverige utan också i många andra europeiska länder, inte minst i östra Europa.

Tack vare den snabba utvecklingen inom molekylärbiologi, immunologi, genetik, epidemiologi och informationsteknik har kunskapen om diabetessjukdomens orsaker och yttringar oavbrutet ökat. Behandling och kontroll har underlättats genom förbättrade syntetiska insulinpreparat, tillkomsten av HbA1c-kontroll, förenklad teknik för blodglukosbestämning, injektionspennor, pumpbehandling och mycket annat som nu är en självklar del av behandlingen, men som vi tidigare naturligtvis inte hade tillgång till. Så har också sjukdomens prognos stadigt förbättrats. Ännu viktigare är kanske slutligen att utopin om att på sikt kunna förebygga insjuknande i typ 1 diabetes ligger inom möjligheternas gräns.
Att som läkare ha ansvar för att ta hand om barn och unga människor med diabetes har för mig varit en stor utmaning. De många år som jag ägnat åt denna sjukdom, och de erfarenheter detta gett mig, först vid Kronprinsessan Lovisas Barnsjukhus och därefter vid barn- och ungdomskliniken vid universitetssjukhuset i Linköping, , utgör något av det mest centrala som jag upplevt under mitt yrkesverksamma liv.