Medlemstidning för Svensk Förening för Diabetologi
Gå tillbaka

AII-antagonister eller ACE-hämmare till hypertensiva typ 2-diabetiker med njurpåverkan?

En kritisk genomgång av litteraturen (EBM-kurs på Instituitionen för hälsovetenskap Boden, hösten 2002)

Slutsats

Det finns stöd för att använda ACE-hämmare eller AII-antagonist vid behandling av begynnande nefropati hos typ 2-diabetiker med hypertoni. Bägge preparatgrupperna har visats ge minskad mikroalbuminuri som primärt utfall i flera randomiserade kontrollerade kliniska prövningar (2, 8). En jämförande randomiserad kontrollerad kliniska prövning (RCT) visar lika bra effekt av AII-antagonist och ACE-hämmare på patientgruppen (4).

AII-antagonister har visats ge minskad utveckling av progredierande nefropati hos hypertona typ 2-diabetiker med manifest nefropati (3, 5). Liknande resultat hittades inte för ACE-hämmare. En jämförande RCT mellan ACE-hämmare och AII-antagonister beräknas dock bli klar år 2005 (9).

Bakgrund

Typ 2-diabetes är en sjukdom som ökar i omfattning. Det beräknas att 30% av diabetikerna drabbas av njursjukdom (1). Kliniska fynd är hypertension, minskad glomerulär filtrationshastighet (GFR) och förhöjt serumkreatinin (S-krea). Mikroalbuminuri (MA) betraktas ofta som markör för njurskada samt kardiovaskulär sjukdom och måttet används ofta för att upptäcka begynnande nefropati. Begynnande nefropati definieras i litteraturen som 20 till 200 mg albumin /minut (30-300 mg/dag) vid minst två av tre provtagningstillfällen (1). Manifest
nefropati definieras som >300 mg albumin per dygn.

Intensiv forskning

pågår för att förebygga och försena progredierande nefropati och njurinsufficiens hos typ 2 - diabetiker. Sedan länge har ACE-hämmaren captopril indikationen diabetesrelaterad nefropati. Indikationen är grundad framför allt på studier med typ 1-diabetiker.

Sanofi-Synthelabo AB har i september skickat ut material om AII-antagonisten irbesartan (Aprovel¨) där man hävdar att preparatet är den enda AII-antagonist med dokumentation för behandling av njursjukdom hos typ 2-diabetiker. Man skriver även att inga liknande resultat finns om ACE-hämmares effekter på njursjukdom hos typ 2-diabetiker och att irbesartan bör vara förstahandsval till typ 2-diabetiker med njurpåverkan.

Målfokuserad fråga:

Är AII-antagonisten irbesartan det enda behandlingsalternativet för hypertona typ 2-diabetiker med begynnande nefropati alt. njurinsufficiens? Kan ACE-hämmare eller andra AII-antagonister rekommenderas? Patienter: I. Hypertensiva typ 2 diabetiker med begynnande nefropati (albumin<300 mg/dygn) II. Hypertensiva typ 2 diabetiker med manifest nefropati (albumin >300 mg/dygn) Effektmått: MA, S-crea, GFR, dialys eller död Läkemedel: AII-antagonister och ACE-hämmare

Sökstrategier:

A. Läkemedelsverkets hemsida: Läkemedelsmonografi för ramipril med
ny indikation för typ 2-diabetes (7).

B. Cochrane Library Söktermer: Diabetes* OR Non-Insulin-Dependent-Diabetes (MeSH), microalbuminuria (MeSH) OR albumin*, angiotensin* AND converting* OR receptor blocker* OR antagonist* Följande hittades: En systematisk översikt med 13 RCT på normotensiva diabetiker som behandlats med ACE-hämmare jämfört med placebo i minst ett år. Fyra av dessa studier var gjorda på personer med typ 2-diabetes (1) I centrala registret med kontrollerade prövningar fick jag 59 träffar. Tre visade sig beröra samma frågeställning som min. Två företagssponsrade RCT med irbesartan contra placebo (2) och contra amlodipin / placebo (3). En RCT där 92 hypertensiva typ 2-diabetiker med tidiga tecken på nefropati, under ett år genomgick behandling med antingen losartan eller enalapril i singelterapi alt. kombinerat med andra blodtryckssänkare (4).

C. Pubmed Söktermer: Diabetic Nephropaties (MESH) AND Diabetes Mellitus, Non-Insulin-Dependent (MESH) AND angiotensins (MESH) AND Albuminuria (MESH). Limit: RCT Sökningen resulterade i 59 träffar varav 16 valdes ut som verkade beröra samma frågeställning som min.

Fyra abstracts handlade om AII-antagonister contra placebo eller annat läkemedel (icke-ACE-hämmare) (2,3,5,6). Två av dessa hittades även på Cochrane (2, 3).

12 abstracts handlade om ACE-hämmare contra placebo eller annat läkemedel (icke AII-antagonist) (8,10-18). Huvudsakligt effektmått i dessa RCT:s var Albumin Excretion Rate (UAER). En kort rapport
om HOPE-studien (7) ledde mig, via manuell sökning på Pubmed "citation", till micro-HOPE _ studien (8) som är en subgruppsanalys av ramipril contra E-vitamin med effektmåtten debut i typ 2-diabetes samt risk för nefropati hos typ 2-diabetiker.

En rapport om en pågående 5_årig studie, DETAIL, som kommer att vara klar 2005. Här jämförs enalapril med AII-antagonisten telmisartan med avseende på njurskyddande effekter. Primär outcome är förändring i glomerulär filtrationshastighet (9)

Resultat

ACE-hämmare och njurpåverkan

Den systematiska översikten (1) redovisade 13 RCT:s där ACE-hämmare contra placebo gav minskad mikroalbuminuri hos normotensiva typ 1 och typ 2 diabetiker med begynnande nefropati. I 12 av studierna (503 patienter) noterades minskad Albumin Excretion Rate (UAER) med ACE-hämmare. 4 RCT studerade typ 2-diabetiker specifikt. Aktuell ACE-hämmare i de fyra studierna var enalapril. Primärt effektmått var UAER i samtliga, förutom en studie (10) där GFR användes som effektmått. GFR-värdena var mycket varierande i de studier där detta värde redovisades (Effektstorlek var 0,7 med en resultatspridning i WMD från _6 till 7 och bedöms som icke signifikant). En trolig orsak till detta är att olika mätmetoder använts. I en tvåårs öppen uppföljning (10) av en dubbelblind femårig RCT visade enalapril contra placebo en 42% absolut riskreduktion för patienter med MA att utveckla manifest nefropati (d.v.s. makroalbuminuri med över 300 mg albumin per dygn). 90 av 94 patienter fullgjorde denna studie som de två sista åren lät patienterna, i samråd med läkare, själv avgöra vilken terapi de skulle ha. Troligen har här de 33 patienter med lågt S-crea selekterats till enalapril. Denna studie bedöms där för sakna värde. I slutsatsen av den systematiska översikten slår man fast att ACE-hämmare har förmåga att minska mikroalbuminuri hos diabetiker. Redovisade studier är dock för få för att enskilda slutsatser ska kunna dras om typ 2-diabetiker. Patienterna var dessutom normotensiva när studierna initierades.

Sökningen i Pubmed gav mig 9 studier som behandlande begynnande nefropati med effektmått UAER och eller S-krea som primär outcome. Sex av studierna visade bättre effekt med ACE-hämmare på UAER (8,11-15) än placebo / annan blodtrycksterapi. I tre RCT visades ingen skillnad i UAER mellan ACE-hämmare och annat hypertonimedel (16-18). I de sex RCT, där GFR tagits med som effektmått, visades ingen skillnad mellan ACE-hämmare och placebo (11-15, 17).

HOPE-studien innehåller en subgruppsanalys som kallas micro-HOPE (8) som ligger till grund för ramipril´s indikation "Begynnande diabetesnefropati hos typ 2-diabetiker med högt blodtryck "(19). Här analyseras studiens 3.500 typ 2-diabetiker under 4,5 år. Hälften hade högt blodtryck och 1/3 av hade begynnande nefropati vid studiens start. Kombinerad primär endpoint i HOPE var myocardinfarkt, stroke eller kardiovaskulär död. Sekundära outcome´s (micro-HOPE) var mikroalbuminuri (MA) eller manifest nefropati vilket definierades som över 300 mg albumin per dygn och albumin-kreatinin ratio >2 mg/mol.

Diabetikerna med ramipril redovisade här en absolut riskreduktion på 1,9% contra placebo för manifest nefropati. Detta ger ett NNT på 52 under 4,5 års terapi. Antal patienter som gick in i dialys (18 stycken) var för få för att kunna ge underlag för slutsatser på slutstadium njurinsufficiens. Inga värden på GFR redovisades.

AII-antagonister och njurpåverkan

Två företagssponsrade RCT där irbesartan visade signifikant effekt gentemot placebo och amlodipin och placebo: Irbesartan contra placebo (IRMA-2) (2), 590 patienter med typ 2-diabetes, mikroalbuminuri (MA) och hypertoni följdes under två år. Mikroalbuminurin vid baseline låg på i medeltal 55 mg / minut (200 mg / dygn). Primär endpoint var antalet patienter som fick en UAER överskridande 200 mg/minut (720 mg/dygn) samt med en urinkonc. albumin 30% högre än basnivån. Absolut risk var 15% i placebogruppen samt 5% i gruppen som behandlades med 300 mg irbesartan per dag.

Detta ger en absolut riskreduktion på 10%. D.v.s. NNT lika med 10 under de 2 åren. Detta antyder att irbesartan har en njurskyddande effekt hos typ 2-diabetiker med hypertension och MA. Irbesartan contra amlodipin contra placebo (IDNT) (3), 1715 hypertensiva patienter med typ 2-diabetes och manifest nefropati. Nefropatin definierades som >0,9 g protein / dygn och s-krea mellan 88 och 265 mmol/liter.

Patienterna tappade i medeltal 1,9 g albumin per dygn vid baseline. De randomiserades till en av de tre behandlingarna under en period på 2,6 år. Primära endpoints var antalet patienter som dubblade sin s-krea eller antalet som nådde slutstadiet av njurinsufficiens med behov av dialys eller njurtransplantation eller antalet patienter som noterades ha ett s-krea överskridande 530 mmol/liter eller antalet patienter som dog, oavsett orsak.

Resultatet visade att 32,6% i irbesartan-gruppen nådde primära endpoints. 41,1% i amlodipine-gruppen och 39% i placebogruppen. Detta ger en NNT på 12 för irbesartan gentemot amlodipin och en NNT på 15 gentemot placebo under 2,6 år. Extra intressant är att jämföra risken att nå slutstadiet njurinsufficiens där absolut riskreduktion irbesartan contra amlodipine är 4,1% och irbesartan contra placebo är 3,6%. Denna RCT visar att irbesartan har en bättre njurskyd
dande effekt än amlodipin och placebo hos typ 2-diabetiker med hypertension och manifest nefropati.

En RCT hittades, RENAAL, där losartan jämfördes mot placebo med tillägg andra blodtryckssänkare (dock ej ACE-hämmare eller annan AII-antagonist) under 3,4 år (5). 1.513 patienter med typ 2-diabetes och nefropati deltog. Nefropatin definierades som albumin-kreatinin ratio >2 mg/mol och proteinuri >0,5 g/dygn. Primära endpoints var dubbling av S-crea, slutstadiet njurinsufficiens eller död.

Losartan hade en absolut riskreduktion för primära endpoints på 3,6% (43,5% losartan + blodtryckssänkare nådde primära endpoints mot 47,1% för placebo + blodtryckssänkare). Detta ger ett NNT mot placebo = 28. Risken för dubbling av S-crea var NNT = 23 och slutstadium njurinsufficiens NNT = 17. Ingen skillnad kunde ses i riskreduktion för död. En RCT hittades där 332 typ 2-diabetiker med MA fick valsartan eller amlodipin under 24 veckor (6). Efter denna tid noterades en större minskning i UAER hos patienter med valsartan.

Jämförande studier AII-antagonister och ACE-hämmare

En företagssponsrad RCT där 92 hypertensiva typ 2-diabetiker med mikroalbuminuri (MA), under ett år genomgick en behandling med antingen losartan eller enalapril i singelterapi alt. kombinerat med andra blodtryckssänkare (4). Resultatet visade en minskning i losartan-gruppens albuminläckage från i medeltal 64,1 till 41,5 mg/minut och i enalaprilgruppen en minskning från 73,9 till 33,5 mg/minut efter ett års behandling. GFR stabiliserades likvärdigt hos bägge grupper.

Konklusion: Lika bra njurskyddande effekt hos losartan och enalapril hos personer med begynnande diabetesnefropati. En långtidsstudie pågår för närvarande med syfte att ytterligare klargöra vilka fördelar AII-antagonister resp. ACE-
hämmare ger avseende njurpåverkan hos typ 2-diabetiker (9). Primärt effektmått kommer att vara GFR och slutstadium njurinsufficiens.

Diskussion

Påverkan på renin-angiotensin systemet (RAS) genom behandling med ACE-hämmare har sedan ett tiotal år visat sig ha njurskyddande egenskaper hos typ 1-diabetiker (Captopril). ACE-hämmare har visat liknande effekter även hos typ 2-diabetiker: micro-HOPE-studien (8) redovisade resultat på en större patientgrupp med mikroalbuminuri som sekundär outcome. Detta ledde till ny godkänd indikation på begynnande diabetesnefropati.

Flera mindre studier finns, ff.a. på captopril och enalapril, med resultat på MA hos typ 2-diabetiker. ACE-hämmarna har hittills visat lite resultat på slutstadiet av njurinsufficiens hos typ 2-diabetiker med effektmått som GFR, antal dialyser eller njurtransplantationer. ACE-hämmare visar främst resultat på minskad mikroalbuminuri hos typ 2-diabetiker och därmed en förebyggande effekt mot diabetesnefropati (evidensgrad 3).

De nya AII-antagonisterna börjar nu visa njurskyddande resultat hos typ 2-diabetiker med begynnande nefropati i form av MA (evidensgrad 3). 4 RCT:s hittades där AII-antagonister jämförts med placebo och annan aktiv terapi på den aktuella patientgruppen. Irbesartan är den enda AII-antagonisten som har indikationen behandling av njursjukdom hos typ 2-diabetiker med hypertoni.

Grunden för indikationen är, enligt produktmonografin, de två studier som redovisas i New England Journal of Medicine (2, 3). IRMA-2 (2) berör snarare patienter med begynnande nefropati, medan IDNT på irbesartan (3) och RENAAL (5) handlar om patienter med baseline manifest nefropati. Irbesartan och losartan visar minskning av progredierande nefropati hos denna patientgrupp och försenar insjuknande i slutstadiet njurinsufficiens (evidensgrad 3).

Till typ 2-diabetiker med begynnande nefropati: Ramipril har godkänd indikation (19). Irbesartan har visat resultat på MA i en större RCT (2). En jämförande studie finns som visar lika bra resultat mellan losartan och enalapril (4). Slutsatsen blir att antingen ACE-hämmare eller AII-antagonist kan användas mot begynnande nefropati hos patientgruppen. Till typ 2-diabetiker med manifest nefropati: Irbesartan och losartan har visats ha en skyddande effekt mot progredierande nefropati och njurinsufficiens (3, 5). Inga liknande RCT hittades med ACE-hämmare eller andra AII-antagonister. DETAIL-studien med enalapril och telmisartan pågår med GFR som primär outcome(9)och väntas bli klar 2005. Först då kommer vi att få resultat som kan ge oss vägledning i vilken av terapierna som är mest lämpad till patientgruppen.

Anders Bergström, Apotekare
Apoteket vid Sunderby sjukhus
971 80 Luleå anders.bergstrom@apoteket.se

Referenser

1. Lovell HG et al. ACE-inhibitors in normotensive patients diabetic patients with microalbuminuria, Cochrane Library issue 4 2002

2. Parving HH et al. The effect of irbesartan on diabetic nephropathy in patients with type 2 _ diabetes. NEJM 2001;345: 870-878 (IRMA-2)

3. Lewis et al. Renoprotective effect of irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. NEJM 2001;345: 20 851-860. (IDNT)

4. Lacourcière Y et al. Long-term comparison of losartan and enalapril om kidney function in hypertensive type 2 diabetics with early nephropathy. Kidney International 2000;58 2:762-769

5. Parving HH et al. Effekt av losartan på nyre- og kardiovaskulere komplikationer hos patienter med type 2 diabetes och nefropati. Ugeskr Laeger 2001 Oct;163:5514-5519

6. Viberti G et al. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes: a blood pressure-independent effect. Circulation 2002 Aug; 106:672-678

7. Hoogwerf BJ. The HOPE-study. Ramipril lowered cardiovascular risk but vitamin E did not. Cleve Clin J Med 2000 Apr;67(4):287-93.

8. Gerstein HC et al. Effects of ramipril om cardiovascular and microvascular outcomes i people with diabetes mellitus. Lancet 2000; 22 355: 253-259

9. Barnett AH. The role of angiotensin II receptor antagonists in the management of diabetes. Blood Press 2001;10 suppl 1:21-6

10. Ravid M et al. Long term renoprotective effect of ACE-inhibition in NIDDM. A 7 year follow up study. Arch Intern Med 1996 156; 12:286-289

11. Sano T et al Effects of enalapril teratment om microalbuminuria in normotensive type 2-diabetic patients. Results of a 4 year prospective study. Diabet Med 1996 Feb;13;120-124 12. Capek M et al. Effects of captopril treatment v. placebo on renal function in type 2 diabetic patients with microalbuminuria. Clin Investigation 1994 Dec;72:961-966

13. Ahmad J et al. Effective postponement of diabethic nepohropathy with enalapril in normotensive type 2 diabetic patients with microalbuminuria. Diabetes Care 1997 Oct;20:1576-1581

14. Nielsen FS et al. Long-term effect of lisinopril and atenolol on kidney function in hypertensive NIDDM _ patients with diabetic nephropathy.Diabetes 1997 Jul; 46:1182-8

15. Nielsen FS et al. Impact of lisinopril and atenolol on kidney function in hypertensice NIDDM-patients with diabetic nephropathy. Diabetes 1994 Sep; 43:1108-13

16. Baba S et al. Nifedipine and enalapril equally reduce progression of nephropathy in hypertensive type 2 diabetics. Diabetes Res Clin. Pract 2001 Dec;54:191-201

17. Ruggenenti P et al. Long-term treatment with either enalapril or nitrendipine stabilizes albuminuria and increases GFR in NIDDM _ patients. Am J Kidney Dis. 1994 Nov; 24 :753-761

18. Schrier RW et al. Effects of aggressive blood pressure control in normotensive type 2 diabetics with albuminuria, retinopathy and strokes. Kidney International 2002 Mar;61:1086-1097

19. Läkemedelsverkets monografi för ramipril

Tack till Leg. läk och SBU-ombudet Göran Waller och bibliotekarie Lotta Frank för god handledning




[Innehåll] [Redaktören] [Ordföranden] [Sett & Hört] [Aktuell Info] [Redaktionen] [Arkivet] [Länkar] [Diskussionsforum] [Diabetes Update]
Till Förstasidan - Diabetolognytt.com