LEDARE - Evidens för multifaktoriell intervention vid typ 2 diabetes

Steno-2-studien _ tydliga resultat, enstaka frågetecken.

Kraftfulla evidens

Under den senaste 10-årsperioden har vi fått kraftfulla evidens för att komplikationer kan och skall förhindras _ både vid typ 1 och typ 2 _ genom behandling av hyperglykemi, hyperlipidemi respektive hypertoni.

En berättigad och viktig klinisk fråga har varit vad som händer när man genomför en mer omfattande och samtidig multifaktoriell intervention. Får man additiva effekter eller försvinner en del av effekterna som man ser i singelfaktor interventionsstudierna ?

Steno-2-studien

genomfördes för att få svar på denna fråga hos riskgruppen typ-2 diabetes med mikroalbuminuri. Resultaten har nyligen publicerats (Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GVH, Parving H-H & Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003;348:383-93).

En målstyrd, multifaktoriell intervention gav en kraftfull relativ riskreduktion på drygt 50% gällande kardiovaskulära och mikrovaskulära händelser. NNT (Numbers Needed to Treat) under knappt 8 år för att undvika en kardiovaskulär händelse var så lågt som 5 _ lägsta värde som vi sett i någon studie!

Studiedesign

Steno-2 är öppen parallell studie där en selekterad grupp patienter med typ 2 diabetes och persisterande mikroalbuminuri (n?0) randomiserades till antingen konventionell multipel riskfaktorterapi i primärvård (kontrollgrupp) alternativt in
tensifierad riskfaktorterapi vid Steno Diabetes Center.

Den konventionellt behandlade gruppen hanterades enligt gällande riktlinjer inklusive möjligheten till remittering till Steno Diabetes Center (men inremitterade patienter omhändertogs ej av projektteamet för den intensifierade terapin). Den intensivt behandlade gruppen omhändertogs under ledning av ett särskilt projektteam (läkare, sjuksköterska, dietist) syftande mot tydliga behandlingsmål genom dels beteendemodifikation och dels stegvis insättande av farmaka.

• Beteendemodfikationen handlade om kostintervention med < 30% energiprocent fett, motion > 30 min 3-5 gånger per vecka och rökavvänjning.

• Farmakoterapin innefattade ACE-hämmare (captopril) till alla oavsett blodtryck alternativt AII-blockare (losartan) och ACE-hämmare var kontraindicerat.

• Alla patienter erhöll också multivitamintablett samt 150 mg aspirin. • HbA1c < 6.5% eftersträvades genom succesiv introduktion av farmaka ifall inte kost och motion hade tillräcklig effekt inom 3 mån; metformin (BMI > 25) eller gliclazid och vid otillräcklig effekt tillägg av den alternativa drogen; tillägg av NPH-insulin till natten om HbA1c kvarstod på > 7% och vid otillräcklig effekt eller insulindos > 80 E även NPH-insulin på dagen.

• Målet för blodtrycket (varierade under studietiden) eftersträvades också genom stegvis tillägg av i första hand tiaziddiuretika, kalciumblockerare och betablockerare. För hyperlipidemi-terapi användes i första hand statiner, fibrater i enstaka fall av hypertriglyceridemi.

Resultat

Resultaten efter en uppföljningstid på i genomsnitt 7.8 år ur perspektiven behandling, surrogat end-points och study end-points är följande:

1. behandling: den intensivt behandlade gruppen hade signifikant mer ACE-hämmare, AII-blockerare, statiner, aspirin och multivitaminer i slutet av studien.

2. surrogat end-points: den intensivt behandlade gruppen hade signifikat större sänkning av systoliskt och diastoliskt blodtryck ( -14 vs _ 3 mmHg resp -12 vs -8 mm Hg), signifikant förbättring av HbA1c (-0.5 vs +0.2 %) och signifikant bättre sänkning av triglycerider, total- och HDL-kolesterol. Dessutom fann man en reduktion av urinutsöndringen av albumin (-20 vs +30 mg/24 h).

3. study end-points: primära end-points var nefropatiutveckling (mikrovaskulär sjukdom) efter 4 års intervention och en kombination av kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt, kranskärlsintervetion, icke-fatal stroke, amputation eller perifer kärlkirurgi (makrovaskulär sjukdom) efter 8 år. Antalet kardiovaskulära händelser i den intensivt behandlade gruppen var 33 bland 19 patienter jämfört med 85 bland 35 patienter och relativa risken för kardiovaskulär händelse beräknas till 0.47 (konfidensintervall 0.24-0.73). Nefropati utvecklades hos 16 intensivbehandlade vs 33 i kontrollgruppen. 3 patienter i kontrollgruppen gick till dialys, ingen i intensivgruppen! Relativa risken att utveckla nefropati beräknas till 0.39 (konfidensintervall 0.17-0.87). Utöver dessa primära end-points fick man i intensivgruppen effekter på retinopati och autonomneuropati med relativ risk på 0.42 respektive 0.37.

Kommentar

Resultaten visar på en kraftfull effekt av ett strukturerat och multifaktoriellt omhändertagande omfattande beteendemodifikation avseende kost, motion och rökning samtidigt med målstyrd farmakoterapi mot hyperglykemi, hypertoni och hyperlipidemi hos patienter med typ 2 diabetes och särskild risk för hjärtkärlsjukdom och nefropati (dvs mikroalbuminuri).

De kardiovaskulära effekterna är betydande med en absolut riskreduktion på cirka 20 % under knappt 8 års terapi vilket ger NNT på endast 5. Den relativa risken för både makrovaskulära och mikrovaskulära händelser var drygt 50%, kardiovaskulär händelse 63%, nefropati 71%, retinopati 68% och autonom neuropati 73%.

Några fynd i studien kan vara värda att notera. Först och främst att mer än hälften av patienterna i kontrollgruppen under studieperioden remitterades från primärvården till specialistmottagning. Beträffande resultat noteras ingen skillnad i utvecklingen av perifer neuropati.

Intressant är också glukoskontrollen där man kan ställa sig lite undrande. I studien anges inte glukoskontrollen (HbA1c) vid inklusion, det anges endast "similar levels of hyperglycemia" mellan intensiv- och kontrollgrupp, och som slutresultat anges förändringen av HbA1c. Det vore intressant att se absoluta HbA1c-nivåer. Dessutom fanns absolut ingen skillnad i insulindos i slutet av studien (medeldos 52 resp 54 E i intensiv resp kontrollgrupp) och det var inte heller någon signifikant skillnad i antalet patienter på perorala antidiabetika. Slutligen var antalet svåra hypoglykemier något fler i kontrollgruppen, 12 vs 5 (p=0.12).

På samma sätt konstateras att absoluta nivåer för blodtryck och blodlipider ej anges utan endast förändringen, dessutom har behandlingsmålen ändrats under studien, sannolikt av etiska skäl, och närmar sig mot slutet de amerikanska från American Diabetes Association (ADA) 2003.

Sammantaget ger studien nu evidens för att strukturerat, multifaktoriellt och målinriktat omhändertagande av typ 2 diabetes med mikroalbuminuri kan ge kraftfull reduktion av mikro- och makrovaskulära komplikationer.

Per-Olof Olsson,
Med.dr., överläkare
Endokrin- och Diabetescentrum Centralsjukhuset Karlstad
per-olof.olsson@liv.se

Stig Attvall
doc, överläkare
Diabetescentrum
SU/Sahlgrenska
Göteborg

Extra läsarservice:
Vill Du läsa studien i sin helhet så maila till stig.attvall@medicine.gu.se så får Du den per email i fulltext med figurer och tabeller.