Kvalitetsförbättring i samband med införande av nya enheter för HbA1c

Jan-Olof Jeppsson Docent,
f.d. Överläkare, Klinisk Kemi, Malmö

Internationellt förbereds nu övergång till nytt kalibreringssystem för HbA1c. Arbetet har ofta fokuserats på nya enheter (mmol/mol) och vilka effekter detta får på utbildning av sjukvårdpersonal och patienter samt för all dokumentation, praktisk och vetenskaplig.
Den stora vinsten är en avsevärd kvalitetsförbättring och möjlighet att jämföra HbA1c resultat oavsett land, typ av instrument eller laboratorium. Detta var målet när vi startade för 15 år sedan. Det grundläggande arbetet har utförts i Europa med EU anslag av den ursprungliga IFCC arbetsgruppen (International Federation for Clinical Chemistry and Laboratory Medicin) för standardisering av HbA1c, har sedan förstärkts med medlemmar från Australien, Japan och USA.
Något år efter DCCT-studien 1993 startade lokala kvalitetssäkringsprogram i USA (NGSP, National Glycoprotein Standardization Program), Japan (JDS) och Sverige (Mono S). De lokala programmen byggde på tidens tillgängliga metoder och som inte uppfyller dagens internationella krav på referenssystem på det sätt som gällersom finns för de vanligaste av våra andra laboratorieanalyser. Det kemiska utvecklingsarbetet för IFCC systemet och dess internationella validering var klart 2001(1). Efter 3 års ytterligare jämförelser med befintliga kvalitetssäkringsprogram publicerades de s.k. masterekvationerna 2004 (2). Dessa tillåter omräkning av HbA1c mellan det nya IFCC-systemet och de tre befintliga kvalitetssäkringsprogrammen. Den utvecklade metoden är relativt komplicerad och endast avsedd för internationella referenslaboratorier (f.n. 12), som bestämmer facitvärden till diagnostika-företagen.

Vad har hänt de senaste 5 åren?
Det ursprungliga tidsschemat för introduktion försenades då vi ombads av ADA och EASD att invänta resultaten av medelglukosstudien (eAG, estimated average glucose)(3). Det fanns redan ett känt samband mellan HbA1c och medelglukos från DCCT studien, men man önskade undersöka detta samband närmare under tekniskt mera kontrollerade former för olika ålders-grupper, diabetiker och icke diabetiker i olika världsdelar.
Referenssystemet från IFCC accepterades tidigt av samtliga kliniska organisationer som ersättare för pågående kvalitetssäkringsprogram, men det rådde flera olika åsikter om hur resultaten skulle presenteras. Det stora problemet var att IFCC-resultaten uttryckta i % HbA1c blev betydlig lägre eftersom framförallt DCCT metoden var ospecifik och medstämde produkter, som inte var relaterade till HbA1c. För att lösa detta problem föreslog IFCC´s nomenklaturkommitté enheten mmol/mol, vilket ger ett numeriskat resultat, som inte kan förväxlas med tidigare HBA1c-resultat eller med glukosvärden(4). I maj 2007 lyckades IFCC samla ADA, EASD och IDF till ett konsensusmöte vars protokoll varit vägledande för pågående arbete(5). När resultaten från den nya eAG studien därefter blev klara framfördes också tankar på att kalibrera HbA1c-analyserna, HbA1c kalibrerat enligt IFCC, men räkna om resultaten till eAG. Detta är bakgrunden till att USA valt att rekommendera rapportering av både HbA1c% och eAG från samma HbA1c-analys.

Mono S
Anledningen till en egen Mono S- standardisering i Sverige var att resultaten i kvalitetssäkringsprogrammen i början av 90-talet från Equalis föregångare visade mycket stora avvikelser i HbA1c mellan olika instrument och laboratorier i början av 90-talet. Vid den tiden hade vi utvecklat Mono S jonbyteskromatografi, som blev en mycket robust metod för HbA1c, och grundlagt den svenska standardiseringen under 20 år (6). Vid Diabetesforum 1995 presenterades ett kvalitetssäkringsprogram för HbA1c i Sverige. Detta godkändes av Läkarsällskapets aktuella sektioner, SFSD och Svenska Diabetesförbundet(7).
Vi har sedan dess haft jämförelsevis små avvikelser från facitvärdet vid sjukhuslaboratorierna, och som framgår av figur .1 i Gunnar Nordins artikel i detta nummer av DiabetologNytt (se sid 12) har Sverige haft små avvikelser från facitvärdet med Mono S-metoden vid sjukhuslaboratorierna under 2009. De patientnära metoderna har haft betydligt större avvikelse då vi inte kunnat påverka deras kalibrering lika enkelt som vi kunnat påverka sjukhusmetoderna. Förhoppningsvis kommer det att ske en förbättring, då de aktuella företagen arbetar med att kalibrera sina metoder enligt IFCC, vilket skall vara slutfört december 2009. Med ovanstående resultat och flera tidigare publikationer i DiabetologNytt har Sverige dokumenterat en av de bästa HbA1c-kvaliteterna i världen.

Största kvalitetsförbättringen sker internationellt
Flera diagnostika-företag för HbA1c kommer att tvingas justera sina HbA1c-resultat i storleksordningen +/- 0,4 HbA1c% enheter i samband med IFCC kalibreringen.
Åtgärden är tvingande vid marknadsföring inom EU och därför kommer samma förbättring att ske över hela världen. Detta kommer även att förbättra situation i Sverige framförallt för patientnära analyser. En anledning till de stora metodavvikelserna, som tidigare förekommit trots rekommenderad certifiering av NGSP i USA, är att mycket vida godkännandegränser tillämpats av NGSP (National Glycoprotein Standardization Program) och CAP (College of American Pathologists). Dessa organisationer har nu fastlagt ett program för en successiv kvalitetsförbättring under kommande 3 år med IFCC- systemet som ankare. Vid eftergranskning av USA-resultaten från 2005 ser man en påtaglig reduktion av avvikelsen mellan metoder. IFCC systemet har alltså redan haft en successiv effekt på diagnostika-företagens kvalitetstänkande.

Användningen av HbA1c har tidigare röstats ner
Användning av HbA1c som ett diagnostiskt test har föreslagits vid flera tillfällen men blivit nedröstat på grund bristande kvalitet. Sommaren 2009 kom ett nytt förslag på rekommendation från en internationell expertkommitté med ledamöter från ADA, EASD och IDF att använda HbA1c som diagnostiskt hjälpmedel. Ett av motiven var den förbättrade analyskvaliteten för HbA1c (8)
Teoretiskt skulle man kunna kalibrera alla HbA1c metoder så att den systematiska avvikelsen mellan metoder blir 0. Detta är dock inte praktiskt möjligt utan små variationer kommer alltid att förekomma. En annan faktor är slumpfelet eller precisionen vid det lokala laboratoriet. Den är i hög grad beroende av metoden, laboratoriets kompetens och skicklighet och uttrycks vanligen som CV%.
Målet i Sverige har varit att slumpfelet ska vara under <3 CV%. Det optimala är ett slumpfel under finns accepterade regler att beräkna denna siffra från den interindividuella biologiska variationen hos ett antal icke-diabetiker. I så fall är CV <2 CV% önskvärd. Utan systematisk avvikelse skulle 2 CV% vid ett svar, HbA1c 6,0 %, betyda en metabolisk förändring hos patienten 2% CV iom tidigare erhållna resultat 95% av fallen att legat utanför gränserna 5,8 -– 6,2%. Motsvarande gränser vid 3% CV% är 5,6 -– 6,4%. Vid nivån HbA1c 9,0 % är gränserna 8,6- – 9,4% vid 2 CV 2% respektive 8,5 -– 9,5% vid 3 CV 3%. Osäkerheten ökar alltså med ökat CV%.
Siffrorna är avrundade till en decimal. Den tekniska utvecklingen och företagens ökade intresse för kvalitet gör att även slumpfelet har och kommer ytterligare att reduceras för olika metoder. Det kommer att variera mellan fabrikat, men redan i dag finns metoder, som visar slumpfel mindre än 2 har ett CV <2% över under en längre tidsperiod. Detta är en ytterligare en effekt av IFCC standardiseringen.

De flesta länder i Europa har redan rekommenderat övergång till enheten mmol/mol
(IFCC) enligt konsensus från maj 2007. Flertalet länder rekommenderar också användande av den gamla ”%-enheten” under övergångsperiod, 1–2 år. Ett fåtal länder rekommenderar parallell användning av eAG. USA bryter överenskommelsen från maj 2007 och fortsätter enbart med % HbA1c men med IFCC kalibrering och en etablerad ekvation för omräkning från IFCC till den tidigare enheten.

Referenser
1.Jeppsson JO, Kobold U, Barr J, Finke A, Hoelzel W, Hoshino T, Miedema K, Mosca A, Mauri P, Paroni R, Thienpont L, Umemoto M, Weykamp C. Approved IFCC Reference Method for Measurement of HbA1c in Human Blood. Clin Chem Lab Med 2002;40(1):78-89.
2.Hoelzel W, Weykamp C, Jeppsson JO, Miedema K et al IFCC reference system for measurement of hemoglobin A1c in human blood and the national standardization schemes in the United States, Japan, and Sweden: a method-comparison study. Clin Chem 2004;50:166–74.
3.Nathan DM, Kuenen J, Borg R et al. Translating the A1c Assay Into Average estimated GlucoseValues. Diabetes care 2008;31:1473-8.
4.Nordin G, Dybkaer R on behalf of the IFCC-IUPAC C-NPU. Recommendation for Term and Measurement Unit for ’HbA1c’. Clin Chem Lab Med 2007;45:1081-2.
5.Consensus Statement on the Worldwide Standardization of the Hemoglobin A1c Measurement. American Diabetes Association, European Association for the Study of Diabetes, International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine and International Diabetes Federation Consensus Committee. Diabetes Care 2007;30: 2399–400.
6.Jeppsson JO, Jerntorp P, Sundkvist G, Englund H, Nylund V. Measurement of Hemoglobin A1c by a New Liquid Chromatographic Assay: Methodology, Clinical Utility and Relation to Glucose Tolerance Evaluated. Clin Chem 1986;32:1867-72.
7.Arnqvist H, Wallensteen M, Jeppsson JO. Standard spikad för långtidsmått på blodsocker. Läkartidningen 1997;50:4789-90.
8.International Expert Committee Report on the Role of the A1C Assay in the Diagnosis of Diabetes. Diabetes care 2009;32:1327-1334.