Årets förtjänstfulla kliniska diabetesavhandling

Märit Wallander
Karolinska Institutet, Department of Medicine, Cardiology Unit,
Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden

Acute myocardial infarction and glucose abnormalities.
Novel risk markers and characteristics

Sammanfattning

Bakgrund
Traditionella riskfaktorer för kranskärlssjukdom, bland dem hypertoni och hyperlipidemi, är vanliga vid typ 2-diabetes. De kan relateras till en fördubblad risk att drabbas av hjärtinfarkt men förmår likväl inte att ensamma förklara den ännu högre insjuknanderisken hos typ 2-diabetiker. Slutsatser om olika faktorers betydelse för denna risk har mestadels baserats på patientpopulationer med en liten andel inte speciellt väl kartlagda diabetiker. Detta innebär att möjligheterna att prediktera den höga risken för återfall och död fortfarande är starkt begränsad med åtföljande osäkerhet om tänkbara sekundärpreventiva åtgärder specifikt riktade till denna patientpopulation. Större kunskap om olika riskmarkörers betydelse samt den biokemiska profilen hos patienter med hjärtkärlsjukdom och diabetes ger oss en möjlighet att utveckla nya behandlingsstrategier inom denna patientgrupp.

Bild 1: Beta-cellsfunktion mätt som insulinogenic index vid 30 minuter hos patienter med NGT (n=55), IGT (n=58) och typ 2 diabetes (n=55).

Mål
1. Att beskriva den biokemiska profilen hos patienter med akut hjärtinfarkt och nyupptäckta glukosstörningar med fokus på beta-cellsfunktion (arbete I)
2. Att studera tillförlitligheten på lång sikt av en tidig glukosbelastning (OGTT) hos patienter med hjärtinfarkt utan tidigare känd typ 2 diabetes (arbete II).
3. Att studera sambandet mellan nya riskmarkörer, glukostolerans samt framtida kardiovaskulära events hos patienter med hjärtinfarkt och glukosstörningar (arbete III-V).

Bild 2: Ålder-justerat IGT-I hos patienter med NGT, IGT och typ 2 diabetes. Fyllda kvadrater är patienter med hjärtinfarkt och ihåliga kvadrater är hjärtfriska kontroller

Studie I-III och V
Studie I-III samt V baseras på GAMI (Glucose tolerance in patients with Acute Myocardial Infarction), en prospektiv studie som rekryterat 181 hjärtinfarktpatienter (125 män, 56 kvinnor; medelålder 63.5 ± 9.4 år) utan tidigare känd diabetes samt en till dessa ålders- och könsmatchad kontrollpopulation av liknande storlek. Utav patienterna var det 168 som genomgick ett OGTT på utskrivningsdagen (4-5 dagar efter hjärtinfarkten).
Andelen patienter med störd glukosomsättning var oväntat hög, 67 %, (NGT n=55, IGT n=58 och T2DM n=55), att jämföras med ca 30 % i kontrollpopulationen. OGTT samt övrig biokemi upprepades efter 3 och 12 månader.
Under det senaste decenniet har det blivit allmänt känt att insulinresistens och försämrad betacellsfunktion är två individuella och likvärdiga riskfaktorer för utvecklingen av typ 2-diabetes. Trots att glukos är en känd kontinuerlig riskfaktor för kardiovaskulär död har inte betacellsfunktionen inom denna patientgrupp studerats i någon större omfattning. Denna kan uttryckas genom att beräkna ”insulinogenic index” som motsvarar kvoten mellan ökningen av insulin efter 30 minuter under en glukosbelastning och motsvarande ökning av glukos, (∆30I/∆30G).
Arbete I visade att patienter med akut hjärtinfarkt och glukosstörningar har sänkt beta-cellsfunktion jämfört med patienter med hjärtinfarkt och normal glukostolerans (bild 1). Dessa fynd kan ha betydelse för framtida interventionsstudier inom denna patientgrupp, framförallt med avseende på moderna glukossänkande läkemedel med fokus på ökad betacellsfunktion.
Studier i GAMI-populationen visade även att dessa patienter kan genomgå tidig klassificering med OGTT (dag 4-5 efter hjärtinfarkt) med tillförlitligt resultat på lång sikt (Arbete II). Av de patienter med typ 2 diabetes vid utskrivningen hade 93 % fortfarande diabetes eller IGT efter 12 månader. Om man lade till HbA1c i bedömningen hade 100% av denna grupp IGT eller diabetes efter 12 månader. På samma sätt kunde man se att av de med NGT vid utskrivningen var det bara 12% som hade utvecklat diabetes efter samma tid. Dock var det många som hoppade från och till IGT-gruppen vilket är ett av problemen med OGTT-klassificeringen. Arbetet visade dock att om man ser till hela den biokemiska profilen hos patienten tillsammans med ett OGTT så kan man göra en tillförlitlig klassifikation och därmed tidigt kunna sätta in lämplig intervention.
IGF-I-systemet med dess bindarproteiner har relaterats till framtida glukosintolerans, insulinresistens och kardiovaskulär händelse. Arbete III visade att patienter med hjärtinfarkt och glukosstörningar har med låga nivåer av IGF-I jämfört med patienter med NGT och även jämfört med kontroller (Bild 2). Det finns en mängd olika mekanismer beskrivna för hur lågt IGF-I kan påverka den aterosklerotiska processen direkt i myocyterna samt det aktuella fyndet stärker även resonemanget att patienterna har haft sin glukosstörning en längre tid innan hjärtinfarkten. Det finns även nyligen beskrivna genpolymorfier där sambandet mellan låga nivåer av IGF-I samt hjärtkärlsjukdom varit den gemensamma nämnaren.
Även arbete V bygger på GAMI-population och visade att höga nivåer av leptin på dag 2 efter hjärtinfarkten korrelerade starkt till en sämre långtidsprognos (Bild 3).

Bild 3: Kaplan-Meier kurvor på tiden till död, stroke, hjärtinfarkt eller grav hjärtsvikt, uppdelat på över och under medianen (kvinnor 22.6 ng/ml; män 8.9 ng/ml) av leptin på dag 2 efter hjärtinfarkten.

Studie IV
DIGAMI 2 (Diabetes mellitus and Insulin Glucose infusion in Acute Myocardial Infarction) är en prospektiv randomiserad studie omfattande 1274 patienter från Sverige, Norge, Danmark, Finland, Nederländerna samt Storbritannien, följda under upp till 24 månader. Inklusionskriterierna var misstänkt hjärtinfarkt i kombination med typ 2-diabetes.
Patienterna randomiserades till tre grupper där grupp 1 fick insulin-glukos i det akuta skedet följt av subkutan flerdosbehandling med insulin. Grupp 2 fick insulin-glukos i det akuta skedet och konventionell blodsockersänkande behandling i efterförloppet. Grupp 3 fick konventionell behandling under hela studietiden. Antalet kardiovaskulära händelser (död, ny infarkt, slaganfall) var högt och cirka 30 % av alla patienter utvecklade minst ett sådant tillstånd.
Från 575 av patienterna i DIGAMI 2 finns ett stort antal prover tagna vid ett flertal tillfällen (biokemigruppen). Inom denna grupp studerades sambandet mellan IGF-I, IGF bindarprotein 1 och kardiovaskulär händelse. Resultaten visade ett tydligt samband där höga nivåer av IGFBP-1 vid inkomsten till sjukhuset var förenade med en dålig prognos (Bild 4). Detta samband kan ha många förklaringar som t.ex. att IGFBP-1 kan vara en markör för allmänt sämre metabolt skick, insulinresistens i levern samt katabolism.

Bild 4: Tid till kardiovaskulär död, reinfarkt eller stroke uppdelat på tertiler av IGFBP-1 vid inkomsten till sjukhuset.

Slutsats
Glukosstörningar hos patienter med hjärtinfarkt och nyupptäckt typ 2 diabetes är relaterade till sänkt beta-cellsfunktion. Dessa patienter kan upptäckas med hjälp av ett OGTT redan på dag 4-5 efter hjärtinfarkten och klassifikationen är då tillförlitlig även på lång sikt. Låga nivåer av IGF-I är relaterade till glukosstörningar och höga nivåer av leptin till glukosstörningar samt en sämre prognos i samma patientgrupp. Hos patienter med hjärtinfarkt och etablerad typ 2 diabetes var höga nivåer av IGFBP-1 relaterade till sämre prognos efter infarkten. Slutligen bör det noteras att riskfaktorer och riskmarkörer som dessa inte agerar enskilt utan ofta uttrycker komplexa samband och samverkar med varandra och med traditionella riskmarkörer. Upptäckten av nya riskmarkörer kan emellertid erbjuda möjligheter till bättre förståelse av samband mellan nedsatt glukosomsättning och hjärt- kärlsjukdom. Med sådan kunskap kan man också tänka sig att utveckla nya läkemedel som påverkar detta samband i gynnsam riktning.

Nyhetsinfo 2010-04-22
www red DiabetologNytt

Årets förtjänstfulla prekliniska diabetesavhandling

En sammanfattning av Ulrika Johanssons avhandling som blev tilldelad priset för förtjänstfulla prekliniska avhandling av Svensk Diabetologisk Förening 2009.

Formation of Composite Islet Grafts:
A novel strategy to promote islet survival and revascular-ization

Forskningsområdet som Ulrika Johansson fördjupat sig i berör transplantation av Langerhanska öar som terapi för insulinberoende diabetiker.
Langerhanska öar är små mikrosfäriska organ som ligger utspridda runt om i bukspottkörteln där deras främsta uppgift är att producera insulin som krävs för att kroppen skall kunna tillgodogöra sig socker från födan. Transplantation av dessa ö-celler är en bra behandling för de diabetespatienter som har stora svårigheter att kontrollera sitt blodsocker trots att de tar insulinsprutor.
De Langerhanska öarna är normalt rikt vaskulariserade, men när öarna, med hjälp av speciella digestionsenzym, separeras och renas från den donerade bukspottskörteln inför transplantationen blir de helt avskurna från sin kärlförsörjning. Öarna blir dessutom negativt påverkade av organdonatorns kritiska tillstånd och kan även skadas under själva isoleringsprocessen och den efterföljande transplantationen.
I denna avhandling utvecklades en ny teknik för att förbättra ö-cellernas överlevnad och för återskapandet av deras naturliga kärlförsörjning.

Bland annat visas att uppreglering av inflammatoriska komponenter under odling kan orsaka komplikationer både under och efter transplantation där lämpliga odlingsförhållanden men även donatorbakgrund är avgörande (Johansson U et al. 2003, BBRC).
Vid klinisk ö-transplantation injiceras ö-cellerna via vena porta in i levern. I samband med att öarna kommer i kontakt med mottagarpatientens blod så startar en inflammatorisk reaktion. Detta orsakar bl. a. små tromboser där många öar förstörs. Ulrika initierade tekniken att använda sig av endotelceller för att bekläda öarna med syfte att minska den skadliga reaktionen som uppkommer i kontakt med blod (Johansson U et al. 2005, AmJT). Även mesenchymala stamceller (MSC) användes vilka bidrar med stimulerande faktorer och matrixproduktion, men även proteasaktivitet som underlättar för endotelcellsmigration genom icke kärlförsörjd vävnad.
Ulrika visade att med denna teknik gick det att ge öar en yta täckt av MSC och endotelceller. Sammansatta öar med endotelceller och MSC visade sig inducera angiogenes i ö-cellerna in vitro (Johansson U et al. 2008, Diabetes). Sammanfattningsvis har resultaten i denna avhandling bidragit till att skapa nya strategier för att öka ö-cellsöverlevnaden vid transplantation. Detta kan i förlängningen ge fler patienter möjligheten för en behandling av sin diabetes.

Nyhetsinfo 2010-05-10
www red DiabetologNytt

|Upp|