Kardiovaskulär prevention vid typ 2 diabetes 2010 – nytt fokus på målvärden efter nya studier

Peter M Nilsson, Akutcentrum och Institutionen för kliniska vetenskaper, SUS, Malmö

I ljuset av nya studier våren 2010 frågar sig många om hur målvärden för riskfaktorer bör kunna definieras för kardiovaskulär prevention hos patienter med typ 2 diabetes. Detta belystes utförligt i dokumentet från Läkemedelsverket 2010 om behandling av typ 2 diabetes , men efter dess publicering i februari har nya data från fr.a. ACCORD-BP, ACCORD-Lipid, NAVIGATOR samt INVEST studierna presenterats. Debatten har handlat mycket om svårigheterna att kunna definiera ett evidensbaserat behandlingsmål vid blodtryckskontroll, men även i vad mån en intensifierad behandling av hyperglykemi är värt riskerna och kostnaderna. Man bör dock ha i åtanke att det kvantitativt största problemet fortfarande är att så många diabetiker ligger tämligen dåligt i sina riskvärden, inte att ett litet antal patienter kanske är allt för strikt behandlade!
När det gäller kontroversen kring behandling av hyperglykemi och misstänkt överrisk för mortalitet så vet vi att ACCORD populationen vare en ganska heterogen amerikansk sådan med andra kännetecken än en svensk motsvarande. Den randomiserade designen gör förvisso att skillnader i bakgrundsfaktorer borde vara lika i de bägge armarna, men just interaktion mellan dålig livsstil/neglect/glömska/annan behandling samt intensiv medicinering kanske bidrar till post hoc förklaringen till att man sett en ökad mortalitet associerad till bristande framgång med glykemisk kontroll i intensivarmen, inte att lågt HbA1c i sig var associerat med ökad risk [1]. Förklaringen till detta fenomen är inte uppenbar, och kanske kan resultatet bero på att med längre och svårare diabetessjukdom följer tilltagande behandlingsresistens i vävnaderna. Därmed skulle svårigheter att uppnå målet i intensivarmen kunna vara en markör för mer långvarig och biologiskt mer avancerad diabetessjukdom.

Bristande behandlingseffekt bland IGT individer
Värt att nämna i sammanhanget är även att NAVIGATOR studien inte kunde påvisa en signifikant preventiv effekt på kardiovaskulära händelser av behandling med natiglinid eller valsartan hos patienter med IGT vilka först fått genomgå ett program med intensifierad livsstilspåverkan [2]. Däremot sågs en preventiv effekt vad gäller minskad konversion till ny diabetes för valsartan mot placebo, men ej gällande nateglinid mot placebo.

Utveckling av inkretin-läkemedel och nya studier
En annan slutsats man kan dra är att utveckling för att finna nya och bättre diabetesläkemedel måste fortsätta, även om detta är en törnbeströdd väg att vandra med flera misslyckanden. Eftersom FDA numera (2008) satt upp regler för att kunna påvisa positiva effekter på kardiovaskulära utfall av nya läkemedel så kan det vara av intresse att veta att raden av kontrollerade, randomiserade studier nedan har startat eller skall till att starta under 2010 - vi får se vad de leder till, men utveckling måste fortsätta förstås:

• TECOS - sitagliptin mot placebo sekundärpreventivt efter MI
• SAVOR - saxagliptin mot kontroll
• CAROLINA - linagliptin mot kontroll
• LEADER - liraglutide mot kontroll
sedan finns dessutom en stor observationell studie:
• EDGE - vildagliptin mot kontroll

Alla dessa exempel inkluderar inkretinläkemedel, d.v.s. nya och dyra men potentiellt intressanta läkemedel som kanske, men kanske inte, håller vad de lovar. De verkar i alla fall på kända fysiologiska system och minskar farlig hyperglukagonemi som kan vara en viktig aspekt av dysreglerad typ 2 diabetes - vilket äldre medel inte gör. Man minns tveksamheter inför statiner och ACE-hämmare samt TNF-alfa antagonister (till reumatiker) vid introduktion av dessa. En vacker dag blir nya och dyra medel sedan billiga generika om de verkligen håller vad de lovar...
Observationsstudier/analyser kan som bekant aldrig bevisa något - bara ge oss nya hypoteser. Forskare som enbart sysslar med observationer kan därför inte (som regel) på allvar föra medicinsk behandling (produktutveckling = läkemedel, apparater, kost/motionsvarianter) vidare, mestadels blott ge kommentarer i marginalen (vilket inte är oviktigt om observerade risker förstås). Det krävs således nya interventionsstudier, och givetvis med inslag av metformin som referenssubstans på det ena eller andra sättet, för att komma vidare.
 Även andra nya diabetesläkemedel är under framtagande och också dessa måste förr eller senare upp till bevis för kardiovaskulära effekter enligt FDA:s nya regler.

Hypertonibehandling och blodtrycksmål
Den nyligen publicerade ACCORD-BP studien för typ 2 diabetiker med cirka 10 års sjukdomsduration visade ingen signifikant skillnad för komposit kardiovaskulär utfallsvariabel vid randomisering till systoliskt målblodtryck lägre än 120 mmHg (medeltryck 119 mmHg under studien) jämfört med blodtrycksmål lägre än 140 mmHg (medeltryck 134 mmHg under studien = samma som i intensivarmen i ADVANCE-BP studien) [3,4]. Däremot fanns det en signifikant lägre förekomst av stroke (sekundär utfallsvariabel), men till priset av ökade biverkningar.
En slutsats man kan dra är att det finns motiv att sänka blodtrycket under 140 mmHg, men frågan kvarstår väsentligen var det optimala målblodtrycket ligger. En uppfattning som framförts av European Society of Hypertension (ESH) är att man bör sträva till att sänka det systoliska blodtrycket till ”well below 140 mmHg” [5,6]. Om man dessutom beaktar den nytta som visats med en blodtryckssänkning till under 135 mmHg, baserat på data från ADVANCE studien [7], så kan det för många patienter tänkas finnas en evidens för systolisk blodtryckssänkning till intervallet 130-135 mmHg. Givetvis kan man tänka sig att en mera ambitiös blodtrycksbehandling erbjuds nyupptäckta diabetiker, liksom till patienter med njurpåverkan (proteinuri) om detta tolereras. Det är känt att relationen mellan albuminuriutsöndring, en kardiovaskulär riskmarkör, och blodtrycksnivå är i det närmaste linjär.

Ökade risker för koronarsjuka diabetiker
Vid American College of Cardiology (ACC) mötet i mars 2010 presenterades förutom ACCORD-BP även en observationell uppföljningsstudie av INVEST, en studie som rekryterade patienter med koronar hjärtsjukdom, diabetes och hypertoni [8]. Randomisering till olika behandlingsregimer gav inga signifikanta skillnader mellan olika blodtryckssänkande läkemedel, men det är den observationella delen som visat sig vara mest intressant. Där fann man vid en långtidsuppföljning tecken till en J-kurva med ökad kardiovaskulär mortalitet vid låga uppnådda blodtrycksnivåer under 130 mmHg [8]. Det kan tala för att koronarsjuka individer med diabetes inte i allmänhet bör aktivt trycksänkas till sådana låga nivåer [Lars Rydén, personligt meddelande].
Inom Nationella Diabetes Registret (NDR) så har omfattande analyser av samband mellan uppnådd blodtrycksnivå och risk hos mer än 10.000 patienter med typ 2 diabetes och antihypertensiv behandling pågått under våren. Dessa resultat kommer att redovisas inom kort vid ESH XX Meeting i Oslo den 19-21 juni 2010. Ett manus är dessutom accepterat för publicering i Journal of Hypertension [9].
Slutligen kan nämnas att ACCORD-Lipid studien inte kunde påvisa ytterligare kliniska vinster vid en addering av fenofibrat till simvastatin jämfört med simvastatin enbart [10]. Detta kan tala för att statinerna ensamma bör prioriteras till diabetiker. Två argument emot detta är dock att studien ifråga inte inkluderade patienter med mera uttalad dyslipidemi, där fibrater kan tänkas ge större vinster [4], och även att genetiken som styr triglyceridmetabolism är associerad till kardiovaskulära händelser enligt nya rön [11]. Det senare innebär att nya genetiska fynd kan tala för en mera kausal roll för hypertriglyceridemi, och tillhörande lipidmetabola rubbningar, för risken att insjukna i koronarsjukdom än vad hittillsvarande studier lyckats bevisa. Slutsatsen blir att nya studier bör designas för att ytterligare testa i vad mån en korrigering av uttalad dyslipidemi har att tillföra i behandling av typ 2 diabetes, kanske på basen av nya substanser som höjer HDL-kolesterol samtidigt som triglycerider sänkes.

Nya data – hur påverkas målvärden vid typ 2 diabetes?
Sammanfattningvis har vi nu fått en rad nya data tillgängliga efter publiceringen av Läkemedelsverkets rekommendationer för behandling av typ 2 diabetes i februari 2010. Dessa nya studiedata talar, enligt min mening, för att:
- HbA1c-målet bör sättas lågt hos nyupptäckta diabetiker, men mera flexibelt hos äldre och mer känsliga patienter. Enligt en ny post hoc analys i ACCORD förefaller ett lågt HbA1c värde i sig inte innebära ökade risker, snarare finner man riskerna hos dem som har svårt att nå ett sådant ambitiöst mål trots försök, kanske till följd av negativa effekter (biologisk behandlingsresistens) kopplade till en svårare grundsjukdom.
- Systoliska blodtrycksmålet bör sättas till lägre än 140 mmHg (ESH), och sannolikt under 135 mmHg (ADVANCE), men ej under 120 mmHg (ACCORD-BP). Försiktighet bör iakttas vid hypertonibehandling hos äldre och sköra patienter samt hos patienter med redan etablerad koronarsjukdom (INVEST).
- Lipidmålet (fr.a. LDL-kolesterol) är väsentligen oförändrat, under 2.5 mmol/L hos de flesta patienter, än lägre hos de med extra hög risk. Ett tillägg av fibrat till statinbehandling tillför inget extra hos de flesta vanliga diabetespatienter (ACCORD-Lipid), men möjligen hos individer med mer uttalad dyslipidemi (höga värden för triglycerider, låga för HDL kolesterol) än vad som ingick i den studien.

Satsning på klinisk forskning synliggörs i DIAMAP
Vid EASD mötet i Stockholm i september kommer med all sannolikhet dessa studiedata att ytterligare diskuteras. Behovet av vidare klinisk forskning, hand i hand med basalforskning, kommer att befrämjas genom de satsningar som görs inom ramen för EU-initiativet DIAMAP - ”A road map for diabetes research in Europe” (www.diamap.eu/), vilket även kommer att presenteras på EASD i år [12]. Ledare för detta nydanande initiativ har varit basalforskaren professor Phillipe A Halban, Geneve, men där har även ingått en arbetsgrupp för ”Clinical Care” under ledning av professor John Nolan, Dublin. Jag har haft förmånen att få bidra till arbetet inom denna arbetsgrupp där jag bl.a. försökt framhäva betydelsen av ett kontinuerligt kvalitetsarbete inom diabetesvården med evaluering av trender i riskfaktorkontroll i olika populationer, enligt modell av NDR. Det återstår att se i vad mån detta kan bli verklighet i ett vidare europeiskt perspektiv – i så fall har den svenska modellen fått en vidgad betydelse, något att hoppas på!

Peter M Nilsson, prof
Malmö

Referenser
1. Riddle MC, Ambrosius WT, Brillon DJ, Buse JB, Byington RP, Cohen RM, et al; Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Investigators. Epidemiologic relationships between A1C and all-cause mortality during a median 3.4-year follow-up of glycemic treatment in the ACCORD trial. Diabetes Care 2010;33:983-90.

2. NAVIGATOR Study Group, McMurray JJ, Holman RR, Haffner SM, Bethel MA, Holzhauer B, Hua TA, et al. Effect of valsartan on the incidence of diabetes and cardiovascular events. N Engl J Med 2010;362:1477-90.

3. ACCORD Study Group, Cushman WC, Evans GW, Byington RP, Goff DC Jr, Grimm RH Jr, Cutler JA, et al. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1575-85.

4. Nilsson PM. ACCORD and Risk-Factor Control in Type 2 Diabetes (Editorial). N Engl J Med 2010;362:1628-30.

5. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Burnier M, Caulfield MJ, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009; 27:2121–2158.

6. Nilsson P. Reviderade blodtrycksmål i nya europeiska riktlinjer. Systoliskt målblodtryck 130-139 mm Hg räcker för riskgrupper. Läkartidningen 2010;107:18-9.

7. Patel A; ADVANCE Collaborative Group, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Woodward M, Billot L, Harrap S, et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:829-40.

8. INVEST: Mortality hazard with lowest blood pressures in diabetics with CAD? http://www.theheart.org/article/1055859.do

9. Cederholm J, Gudbjörnsdottir S, Eliasson B, Zethelius B, Eeg-Olofsson K and Nilsson PM, on behalf of the NDR. Systolic blood pressure and risk of cardiovascular diseases in type 2 diabetes: An observational study from the Swedish National Diabetes Register (NDR). J Hypertens 2010 (accepted for publication).

10. ACCORD Study Group, Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, Crouse JR 3rd, Leiter LA, Linz P, et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1563-74.

11. Triglyceride Coronary Disease Genetics Consortium and Emerging Risk Factors Collaboration, Sarwar N, Sandhu MS, Ricketts SL, Butterworth AS, Di Angelantonio E, Boekholdt SM, et al. Triglyceride-mediated pathways and coronary disease: collaborative analysis of 101 studies. Lancet 2010;375:1634-9.

12. Halban PA. Prime time for DIAMAP: a road map for diabetes research in Europe. Diabetologia 2010 May 8. [Epub ahead of print].

|Upp|