Metformin och IGT

Leif Sparre Hermann
Diabetesenheten Medicinkliniken Uddevalla Sjukhus

Inledning

Den nyligen publicerade studien DPP (Diabetes Prevention Program) visade att metformin reducerar incidensen av diabetes hos individer med IGT (impaired glucose tolerance)1. Metformin används i ökande omfattning som förstahandsmedel vid typ 2-diabetes2.

Positiva långtidseffekter i UKPDS har relaterats till effekter av metformin utöver blodglukosreduktion. Sådana effekter kan också spela en roll för effekten vid IGT, där det föreligger insulinresistens. IGT är ett förstadium vid utveckling av typ 2-diabetes och är också en oberoende riskfaktor för kardiovaskulär sjukdom. Prevalensen av IGT varierar i olika populationer och ökar med åldern. Prevalensen anges från några få procent till ca 20%. I genomsnitt konverterar 5.8% till diabetes per år3.

De faktorer som spelar störst roll för progression av IGT till diabetes är blodglukosnivån (fasteglukos och 2-timmars värdet efter glukosbelastning), fasteinsulin, insulinrespons och fetma4. Typ 2-diabetes utgör ett ökande hälsoproblem och därför har möjligheten till prevention lyfts fram under senare år5. I denna artikel redovisas resultaten av DPP med tonvikt på effekten av metformin.

Diabetes Prevention Program (DPP)

DPP utfördes på 27 kliniker i USA. Studiens syfte var att undersöka huruvida livsstilsintervention och behandling med metformin kan förebygga eller fördröja progression av IGT till diabetes och om effekten varierade i olika subgrupper och behandlingsgrupper. Genom screening identifierades individer med hög risk att utveckla diabetes.

Inklusionskriterier var ålder 25 år, BMI (body mass index) 24 kg/m2 och IGT + fasteplasmaglukoskoncentration (FPG) i området 5.3-6.9 mmol/l. Studien inkluderade sålunda individer med IFG (impaired fasting glucose), dvs FPG 6.1-6.9 mmol/l.

Studien inkluderade även ett antal personer (1.7%) med diabetes enligt de nya kriterierna. Före 1997 var nämligen FPG kriteriet 5.6-7.7 mmol/l. IGT definierades som 2-timmars plasmaglukos 7.8-11.0 mmol/l vid oral glukostoleranstest (OGTT), i enlighet med de nya kriterierna. En rad exklusionskriterier sattes upp med syfte att reducera risken för oönskade behandlingseffekter3. I studien randomiserades 3234 individer6. Dessa behandlades med antingen intensiv livsstilsintervention (n?79), metformin (Glucophage¨) 850 mg x 2 (n?73) eller placebo (n?82).

I metformin- och placebo (kontroll)-gruppen erbjöds endast standardrådgivning vad beträffar kost och motion. Medelåldern var 50.6 år, och 20% var 60 år. Två tredjedelar var kvinnor och en tredjedel män. Deltagarna rekryterades från olika etniska grupper (45% non-Caucasian) och ca två tredjedelar hade diabetes i släkten. BMI (medel ± SD) var 34.0 ± 6.7 kg/m2 och FPG (medel ± SD) var 5.9 ± 0.5 mmol/l. Många hade metabolt syndrom. Författarna anger att 10 miljoner personer i USA liknar studiepopulationen. Uppföljningstiden var i genomsnitt 2.8 år (range 1.8-4.6 år).

DPP ger anledning tillen rad kliniska och mekanistiska frågor:

1. Varför valdes metformin som farmakologisk intervention?

Metformin valdes pga effekten på insulinresistens och kardiovaskulära riskfaktorer samt pga säkerheten3. Troglitazon som också sänker insulinresistensen användes inledningsvis men övergavs när det blev känt att denna tiazolidindion var associerat med leverbiverkningar.

Det övervägdes att använda sulfonureid (SU) i det att nedsatt insulinfrisättning spelar en roll för övergången från IGT till diabetes. Pga risken för hypoglykemi med SU-preparat valdes dessa bort3. Akarbos var en annan möjlighet pga dess verkan på postprandiell glukos, men även akarbos valdes bort pga risk för biverkningar3.

Akarbos har använts i en annan interventionsstudie STOP-NIDDM7. SU har använts i tidigare studier, som visat inkonklusiva resultat. I den svenska Malmöhusstudien påvisades dock en positiv trend för tolbutamid8.

2. Vilken effekt hade metformin i DPP i förhållande till andra interventioner?

Primär endpoint var progression till diabetes. Metformin reducerade diabetesincidensen med 31% i förhållande till placebo (95% konfidensintervall 17-43%). Metformin var inte lika effektiv som intensiv livsstilsmodifikation.

Denna intervention reducerade diabetesincidensen med 58% (48-66%) i förhållande till placebo och med 39% (24-51%) i förhållande till metformin. Incidensen av diabetes per år var 11% med placebo, 7.8% med metformin och 4.8% med intensiv livsstilsintervention.

Reduktionen av FPG var densamma med metformin och livsstilsintervention. FPG sjönk under första året och höjdes sedan parallellt i samtliga grupper (liksom i UKPDS). Metformin reducerade FPG från (medel) 5.9 mmol/l till 5.7 mmol/l efter 1 år varefter FPG återgick till utgångsvärdet. I placebogruppen ökade FPG till 6.3 mmol/l efter 4 år. Andelen individer med normalt FPG (80% efter 1 år och 60% efter 3 år) var densamma i metformin- och livsstilsgruppen.

Efter 3 år uppnåddes ett normalt 2-timmarsvärde hos 30% med metformin och hos 40% med livsstilsintervention. Enligt föreliggande resultat skiljer sig inte metformin från placebo vad beträffar andelen patienter med normalt 2-timmarsvärde. De aktuella 2-timmarskoncentrationerna finns ej redovisade(DPP).

Hos diabetiker sänker metformin både fasteglukos och postprandiell glukos. DPP tyder på en övervägande effekt på fasteglukos hos dessa individer med IGT/IFG. Vikten sjönk under de första sex månaderna och ökade sedan till en nivå under utgångsvärdet. I genomsnitt sjönk vikten under hela perioden med 2.1 kg efter metformin, jämfört med 5.6 kg efter livsstilsintervention och 0.1 kg efter placebo.

Effekten av metformin på progressionen av IGT till diabetes är kliniskt signifikant och behandling med metformin i denna population var lika säker som hos diabetiker2. Gastrointestinala biverkningar förekom mest frekvent i metformingruppen. Compliance (uppskattat från tabletträkning och intervju) var god. Minst 80% av förskriven dos togs av 72%, och 84% fick full dos. Resten tog halva dosen för att minska biverkningar.

3. Fanns det fördelar med någon speciell intervention i någon subgrupp?

Effekten av varje intervention värderades i ett antal subgrupper och jämfördes mellan dessa. Den relativa riskreduktionen för progression till diabetes var osäker i de subgrupper, där det 95%-iga konfidensintervallet överlappade 0.

Detta gäller för metformin i förhållande till placebo hos äldre ( 60 år), i vissa etniska grupper, i de två lägsta BMI-grupperna (< 35 kg/m2) samt i den lägsta FPG-gruppen (5.3-6.0 mmol/l). Å andra sidan fanns en distinkt effekt av metformin hos de 37% som var kraftigt obesa (BMI 35 kg/m2) och hos de 33% som hade högsta FPG-nivån (> 6.0 mmol/l). Den relativa riskreduktionen (med 95% konfidensintervall) var 53% (36-65%) hos de obesa och 48% (33-60%) hos de hyperglykemiska.

För effekten av metformin jämfört med placebo spelade ålder, kön, etnicitet och postprandiell glukoskoncentration ingen roll. Däremot spelade BMI och FPG en roll som kontinuerliga variabler och enligt ovan som kategori. Livsstilsintervention var inte bättre än metformin hos de obesa (BMI 35 kg/m2) och hos de unga (< 45 år). Glukosnivån (i fasta och postprandiellt) påverkade inte effekten av livsstilsintervention jämfört med metformin. Däremot var livsstilsinterventionen jämfört med placebo mest effektiv vid lindrig IGT och var även distinkt hos äldre.

Subgruppsanalysen visade sålunda att obesa och hyperglykemiska individer hade fördelar med metformin och att livsstilsintervention generellt sett var bra.

4. Finns det andra studier med metformin vid IGT?

Tidigare korttidsstudier har visat att metformin ökar glukosutnyttjandet och sänker insulinresistensen hos individer med IGT9,10. En kinesisk studie visade även mindre grad av progression till diabetes efter 1 år jämfört med placebo11. Den finska studien tyder på att metformin bryter den negativa interaktionen mellan fria fettsyror (FFA) och glukosmetabolismen10. Det finns inga tidigare interventionsstudier med metformin vid IGT. I två nya studier ingår metformin och akarbos. Båda dessa interventioner fördröjde progression av IGT till diabetes i en kinesisk studie med 3 års uppföljningstid, där kost + motion inte hade någon effekt12. EDIT (Early Diabetes Intervention Trial) pågår fortfarande (uppföljning 6 år).

5. Skall man behandla IGT?

Motivationen för att behandla IGT är den höga risken för progression till diabetes samt den risk för hjärt- och kärlsjukdom som IGT i sig medför. Diagnosen IGT kräver en OGTT som inte är alltför besvärlig att utföra men som kan innebära stora kostnader om den används mer generellt.

IGT progredierar inte alltid till diabetes och det är inte möjligt att med säkerhet identifiera de individer som med största sannolikhet kommer att utveckla diabetes. Fetma och högt blodglukos förefaller dock vara bra indikatorer. Behandling med livsstilsmodifikation har dokumenterats i DPP samt i andra studier5,13.

Förutom DPP föreligger ett fåtal farmakologiska interventionsstudier med SU (se pkt.1 ovan). STOP-NIDDM studien (n?29) visade att akarbos reducerade diabetesincidensen med 25% i förhållande till placebo över en period på 3,3 år7. Riktlinjer för behandling av IGT kommer förmodligen att diskuteras inom en snar framtid. Livsstilsmodifikation är ett naturligt första val, medan metformin eller akarbos kan vara ett alternativ eller komplement i de fall där en intensiv livsstilsintervention inte är möjlig att genomföra.

De flesta förutsättningar för att rekommendera screening för typ 2-diabetes och IGT föreligger, och riktlinjer för screening av högriskindivider finns redan.

6. Vilka mekanismer ligger till grund för den positiva effekten av metformin vid IGT/IFG i DPP? Ytterligare resultat från DPP förväntas beträffande sekundära effektvariabler som kan belysa mekanistiska förhållanden (insulinresistens, b-cellfunktion och kardiovaskulära riskfaktorer).

I väntan på dessa kan man endast spekulera i möjliga mekanismer bakom metformineffekten i DPP. Inverkan på insulinresistensen spelar sannolikt en roll, då den inte är begränsad till diabetiker2. Metformin har multipla metabola och vaskulära effekter genom ospecifik påverkan på cellmembraner2,14.

När det gäller effekten vid IGT får man skilja på akuta effekter av metformin på postprandiell metabolism och hemodynamik, och på kroniska effekter på patofysiologiska processer i progressionen av IGT till diabetes15. Dessa sammanfattas kort nedan utan specifika litteraturhänvisningar.

Referenser finns i andra publikationer2,14,15. Metformin reducerar postprandiell hyperglykemi genom sin perifera effekt på glukosutnyttjandet i muskulatur. Glukosabsorptionen i tarmen påverkas endast marginellt men intestinalt glukosutnyttjande stimuleras. Metformin förbättrar också postprandiell lipidmetabolism med sänkt FFA-nivå samt ökad clearance av intestinalt deriverade lipoproteiner och kylomikroner. Metformin förbättrar endoteldysfunktion, har antioxidativa egenskaper och hämmar glykering.

Oxidativ stress i den postprandiella perioden kan ha betydelse för endoteldysfunktionen vid IGT och kan påverka insulinkänsliga processer. Metformin kan också förbättra transendotelial insulintransport. Beträffande övergången från IGT till diabetes spelar progressiv försämring av insulinsekretionskapaciteten en huvudroll. Detta leder till ökad postprandiell hyperglykemi och efter hand nedsatt förmåga att suprimera leverns glukosproduktion (hepatisk insulinresistens). Vid IGT föreligger ofta lätt förhöjt fasteglukos (IFG). Det är välkänt att metformin nedsätter leverns glukosproduktion. Även om metformin har visats kunna stimulera insulinsekretionen i isolerade humana Langerhanska öar finns inga tecken på ökad insulinfrisättning i kliniska studier. Däremot har det visats att metformin kan skydda b-cellen mot lipotoxicitet och glukostoxicitet, vilket indirekt leder till förbättring av insulinsekretionen.

Även en effekt på apoptos har övervägts. Slutligen kan nämnas betydelsen av visceralt fett vid utveckling av typ 2-diabetes och insulinresistens. Visceralt fett har hög lipolyskapacitet och frisätter förutom FFA också cytokiner. Lipotoxicitet från FFA har negativ effekt på b-celler och glukosmetabolism. Enligt nya undersökningar kan metformin reducera mängden visceralt fett.

Sammanfattning

Diabetes Prevention Program (DPP) visade att metformin reducerar incidensen av diabetes hos individer med IGT (impaired glucose tolerance) som har hög risk att progrediera.

Metformin var inte så effektiv som intensiv livsstilsintervention men hade en kliniskt signifikant effekt hos obesa och vid IFG (impaired fasting glucose). Metformin har ett flertal metabola och vaskulära effekter som kan ha betydelse vid IGT/IFG. Detta gäller akuta effekter på postprandiell metabolism, hemodynamik och oxidativ stress samt kroniska effekter på patofysiologiska processer i progressionen av IGT till diabetes, såsom en skyddande effekt på b-celler samt en nedsättning av insulinresistens och mängden visceralt fett.

Metformin har en terapeutisk potential vid IGT som ett alternativ eller komplement i de fall där en intensiv livsstilsmodifikation inte är möjlig att genomföra. Det behövs flera kliniska data rörande farmakologisk intervention vid IGT.

Referenser

1) Diabetes Prevention Program Research Group. N Engl J Med 2002;346:393-403.

2) Hermann LS. Glucophage. En handbok för kliniker. E. Merck AB, 2001:1-80.

3) Diabetes Prevention Program Research Group. Diabetes Care 1999;22:623-34.

4) Dowse G, Zimmet P. Alberti KGMM et al. International textbook of diabetes mellitus. John Wiley & Sons, Chichester, 1997;89:1687-1707

5) Östenson CG. Information från Läkemedelsverket 2000;7-8:36-39.

6) Diabetes Prevention Program Research Group. Diabetes Care 2000;23:1619-29.

7) Chiasson J-L et al. Lancet 2002;359:2072-77.

8) Sartor G et al. Diabetes 1980;29:41-9.

9) Morel Y et al. Diabetic Med 1999;16:650-55.

10) Lehtovirta M et al. Diabetic Med 2001;18:578-83.

11) Li CL et al. Diabetic Med 1999;16:477-81.

12) Yang W et al. Chin J Endocrinol Metab 2001;17:131-4.

13) Tuomilehto J et al. N Engl J Med 2001;344:1343-50.

14) Wiernsperger N. Diabetes Technol Ther 2000;2:259-72.

15) Hermann LS, Wiernsperger N. Br J Diabetes Vasc Dis 2002. In press.

Leif Sparre Hermann