Svenska Barndiabetesregistret 30 år - vad har vi lärt av det?

Hur det började
I mitten på 1970-talet föddes idén i den dåvarande arbetsgruppen för barndiabetes inom Barnläkarföreningen att man skulle försöka kartlägga hur många diabetesbarn som insjuknade varje år i Sverige. Gruppen bestod av åtta barnläkare och med hjälp av en epidemiolog gjorde man först en retrospektiv studie omfattande sju barnkliniker i Sverige. Rapporten publicerades 1978 . Resultaten var intressanta och man beslöt att försöka vidga studien till att bli ett landsomfattande incidensregister som sjösattes 1 juli 1977 och samordnades av Göran Sterky, dåvarande S:t Görans barnkliniker. Undertecknad som då var klinisk amanuens vid samma barnsjukhus fick mycket snart ta över samordningen och sammanställningen av registerdata sedan Göran Sterky fått tjänst inom WHO i Genève.
Registret har nu fungerat i 30 år och kunnat hålla en hög tillförlitlighet inte minst tack vare ansträngningar och lojalitet från kontaktpersoner vid barnklinikerna i Sverige.
I många fall är det diabetessköterskorna som i praktiken varit lokalt registreringsansvariga och hjälpt till med uppföljningar och kontroller. Sammanställningar gjordes från början manuellt av undertecknad tillsammans med en utomordentlig sekreterare men uppgiften blev så småningom ohanterlig och tack vare de olika forskningsprojekt som så småningom mejslades ut med registret som bas blev det möjligt att få stöd från dåvarande Medicinska forskningsrådet numera Vetenskapsrådet varefter registret kunde datoriseras och få professionell hjälp med datahantering.
Genom åren har det Svenska barndiabetesregistrets studiegrupp: förutom kontaktpersonerna och koordinator samt administrativ sekreterare och programmerare också knutit till sig en projektgrupp som ska initiera studier samt ta ställning till olika ansökningar om nyttjande av registret. Numera är gruppen än mer formaliserad och inkluderar utöver barnläkare och forskare från vuxenmedicin samt epidemiologisk expertis och representant från Socialstyrelsen.

Vad har vi lärt från incidensstudier?
Den Svenska barndiabetesstudiegruppen kunde tidigt konstatera att insulinberoende diabetes ökar bland barn . Ökningen var först linjär men har sedan början av 1990-talet haft en accelererande trend (fig. 1)

Figur 1 Förändring av diabetesincidens bland barn i Sverige. Källa: Den Svenska barndiabetesstudien.

Vid sidan av Finland, som kunde följa prospektiv barndiabetesincidens via sitt insulinförskrivningsregister var Sverige ett av de allra första länderna i världen som prospektivt och rikstäckande kunde följa diabetesincidensen bland barn. Vi kunde tidigt se att ökningen var snabbast bland de yngsta barnen och att det fanns en incidenstopp kring 11-12 år för flickor och 13-14 år för pojkar sammanfallande med respektive könsmaximala tillväxtspurt i samband med puberteten.
I mitten på 1980-talet ökade intresset för nationella eller åtminstone befolkningsbaserade incidensregister i världen och 1989 bildades dels EURODIAB, det europeiska nätverket för barndiabetesregistrering, dels ett globalt nätverk, DIAMOND, som så småningom kom att omfatta ca 100 orter med barndiabetesregistrering. Sverige har förstås bidragit till båda dessa nätverk och i hög grad varit rådgivare och samarbetspartner i det europeiska nätverket. De internationella jämförelserna har visat att Sverige näst Finland har den högsta barndiabetesincidensen i världen.I stort sett i samtliga länder har man kunnat konstatera en ökande och också så småningom en accelererande tidstrend med den största noterbara ökningen bland barn bland de yngsta åldersgrupperna.

Idag insjuknar i Sverige ca 700 barn i åldern 0-14.9 år vilket innebär ca 45 per 100 000 barn. Denna incidens innebär en fördubbling sedan starten av registreringen då den var ca 20 per 100 000 barn och år och om den nuvarande trenden håller i sig kommer antalet barn med diabetes att ytterligare fördubblas inom en 20-års period.

Varför ökar diabetes bland barn och hur ser det ut i äldre åldersgrupper?
Givetvis har ett stort antal forskare världen över sökt förstå orsaken till typ 1 diabetes inte minst utifrån perspektivet av den snabba ökningen. En fråga som har varit viktig att besvara är huruvida ökningen också finns efter 15 års åldern. 1983 startade Svenska nationella registret för unga vuxna och omfattar åldrarna 15-34 år. Givetvis är det mer komplicerat att få en fulltäckande registrering här men tillförlitligheten har ändå varit rimligt god och framförallt jämn över tid. Genom ett samarbete mellan de båda registren har vi kunnat visa att diabetesincidensen fortsätter att snabbt minska efter pubertetsåren hos både pojkar och flickor men att från 20-årsåldern insjuknar nästan dubbelt så många unga män som kvinnor.
Någon tendens till ökning har man inte kunnat konstatera, tvärtom finns snarare en tendens till en minskad incidens hos de unga vuxna vilket stärker hypotesen om att sjukdomsdebuten bara förskjutits till allt yngre åldrar. Genom studier av insjuknandemönster kan man få en bra grund för att skapa hypoteser om varför en sjukdom uppstår i befolkningen. Det är just befolkningsperspektivet som är det väsentliga i en situation när en sjukdom ökar så dramatiskt att den genetiska komponenten, som ju finns hos diabetes liksom hos de flesta andra sjukdomar, inte kan vara orsaken. Den typen av förändringar i sjukdomsincidens som vi sett för barndiabetes måste alltså bero av riskfaktorer kopplade till levnadsvanor eller övrigt i miljön som gör att hos den genetiskt disponerade individen sjukdomen uppträder allt tidigare i livet.
Med utgångspunkt från detta mönster har således en rad studier genomförts på individnivå, d.v.s. man analyserar riskfaktorer hos barn som fått diabetes och jämför med barn som inte har sjukdomen efter matchning för lämpliga variabler. Stora fall-kontroll studier särskilt de man kan använda data som registrerats exempelvis i andra register eller i journaler innan barnet fick diabetes kan ge starka indikationer på sådana riskfaktorer. Bland de som identifierats för autoimmun diabetes är förutom genetiska riskmarkörer framförallt ju inom HLA-systemet tidiga virusexponeringar särskilt från coxsackievirusgruppen, kort amningsperiod alternativt tidig exponering för tilllägg, högt intag av nitrosaminhaltiga produkter, olika perinatala faktorer som hög födelsevikt, toxikos hos modern, blodgruppsinkompabilitet, kejsarsnittsförlossning m. fl. men också kyla, alternativt lågt antal soltimmar, alternativt D-vitaminbrist; fysisk (infektioner, trauma) och psykisk stress (svåra livshändelser), snabb tillväxt och viktökning tidigt i livet.
Att många olika riskfaktorer identifierats är inte konstigt när det handlar om en s. k. komplex sjukdom, d.v.s. där vi känner ett 20-tal riskgener som kan tänkas påverkas på olika sätt av olika typer av omgivningsfaktorer. De olika riskfaktorerna antas också delta i den autoimmuna betacellsförstörande processen som till slut leder till absolut insulinbrist och klinisk sjukdom på olika sätt. Vissa riskfaktorer antas initiera den autoimmuna processen såsom virus, vissa antigena kostprodukter (komjölksprotein, gliadin, nitrosaminer) medan andra anses kunna accelerera en redan initierad autoimmun process (kyla, stress, snabb tillväxt och viktökning) . För att förstå just den ökade diabetesincidensen och förskjutningen till allt yngre åldrar är det framförallt två hypoteser som varit förhärskande. Den ena är den s k overload eller accelerationshypotesen, den andra är den s k hygienhypotesen. Anledningen till att dessa har varit attraktiva är att båda sammanfaller med förändringar av levnadsfaktorer kopplade till ökad välfärd, en faktor som ett som bruttonationalprodukt korrelerar starkt med incidens av barndiabetes i Europa . Vad är hygienhypotesen? Den s k. hygienhypotesen lanserades från början som en förklaringsmodell för den ökande frekvensen av allergier och astma. Förenklat menar man att om det nyfödda barnets immunsystem inte tidigt utsätts för infektioner som då utvecklas till att riktas mot specifika infektiösa agens eller allergen kan i stället allergiska reaktioner uppstå.
Hypotesen har de senare decennierna också anpassats till att gälla autoimmuna sjukdomar däribland diabetes. Befolkningsbaserade studier som stödjer den hypotesen är fynd bl. a. från Irland och Skottland; att diabetes är mindre vanliga i befolkningar med lägre social grupp och större antal barn och trångboddhet vilket befrämjar tidiga exponeringar för många infektioner. Hygienhypotesen har också ansetts förklara de många studier som visat att barn förlösta med kejsarsnitt har något högre risk att insjukna med diabetes. Å andra sidan har man trots stora studier både i Sverige och i Europa inte kunnat påvisa någon ökad risk av olika vaccinationsprogram vilket skulle tala emot hygienhypotesen, något tycks vaccinationer vara ett skydd. Någon säker koppling mellan daghemsvistelse och minskad risk för diabetes har heller inte visats.

”Overload-”hypotesen
Det tydliga fyndet med en incidenstopp just kring den snabba tillväxtfasen i puberteten ledde till att vi i Sverige tidigt med hjälp av våra tillväxtkurvor kunde undersöka snabb tillväxt och viktökning som riskfaktor och redan 1992 kunde två svenska studier verifiera att snabb tillväxt men också ökad viktökning hos småbarn kunde ge ökad risk för diabetes. Under det sista decenniet har ett stort antal studier från både Europa och andra delar av världen verifierat dessa fynd och i en mycket stor europeisk multicenterstudie omfattande ca 1 000 diabetesbarn och nära 2 000 kontroller kunde man på prospektivt förda tillväxtobservationer för diabetesdebut konstatera att snabb tillväxt både mätt som längd, vikt och BMI och särskilt hos de yngsta barnen ger en ökad risk för diabetes.
Tolkningen av dessa fynd har varit att om en autoimmunitet redan initieras i betacellen kan processen som normalt antas pågå under många år komma att accelereras så att sjukdomen blir kliniskt uppenbar tidigare. En hypotes har mest talat om insulinresistens som en sådan belastningsfaktor och såväl snabb tillväxt utan övervikt som övervikt också av måttlig grad kan ju ge en insulinresistens. Emellertid kan också andra belastningsfaktorer som kyla, psykologisk stress eller ett stort energiintag i sig ge samma effekt.
Sammanfattningsvis kan sägas att av de vällevnadsfaktorer som på populationsnivå kan tänkas svara för den snabba och framförallt tidigareläggningen av diabetes kan såväl hygienhypotesen som overloadhypotesen vara delar av förklaringen. Det som talar till accelerations- eller overloadhypotesens fördel är att det stämmer så väl med just trenden att insjukna tidigare.

Avslutningsvis
Det Svenska barndiabetesregistret har varit en utomordentligt värdefull källa för forskning och inte bara kunnat konstatera de förändringar över tid vi ser utan också varit basen för en lång rad studier för att förklara tidstrenderna.
Att se och förstå sjukdomars förändring i ett befolkningsperspektiv är också förutsättningen för att förebygga sjukdom genom att förändra och förbättra levnadsvanor, minska överdriven energikonsumtion särskilt tidigt i livet vilket belastar hela organismen och ger upphov inte bara till ökad risk för typ 1 diabetes utan också typ 2 diabetes och andra sjukdomar senare i livet måste vara det bästa sättet att ingripa i stället för att tillföra exempelvis mediciner som påverkar insulinresistensen. Med det program som Socialdepartementet sjösatt och med det stora intresse som finns inom barnhälsovården att faktiskt påverka kost- och levnadsvanor i en sådan riktning att både snabb tillväxt och övervikt förhindras kan vi förhoppningsvis snart kunna se en minskning av barndiabetesincidensen eller åtminstone ett stopp på den ökade trenden. Detta är bara en anledning till att vi måste fortsätta med en kontinuerlig och god registrering av diabetes i landet.

Ett stort tack till alla som hjälper till med detta!

Gisela Dahlquist, prof
Norrlands universitetssjukhus.

Texten har nyligen varit publicerad i Diabetesvård, SFSDs tidskrift, höstnumret 2008. Publiceras här med tillstånd av tidskrift och författaren.

|Upp|