Prevention av typ 2 diabetes

Leif Sparre Hermann

I mars och april 2003 publicerade Diabetes Care en rad artiklar angående prevention av typ 2-diabetes. I en ledande artikel [1] ställs frågan om man verkligen kan förebygga typ 2-diabetes, eller om man med intervention endast senarelägger uppkomsten.
Den ”diabetesepidemi” som idag är aktuell har tre faser: fetma, insulinresistens och ß-cellsvikt p g a kronisk överbelastning av ß-cellerna med hyperinsulinemi som kompensation för insulinresistensen.
Prevention av diabetes kräver att den progredierande ß-celldysfunktionen stoppas och glukoskoncentrationen stabiliseras på icke-diabetisk nivå. Detta kan ske med tre olika typer av intervention som syftar till att
1. begränsa fettackumulationen
(= minskad insulinresistens),
2. bryta kopplingen mellan fetma och insulinresistens (= minskad ß-celldysfunktion) eller
3. bevara ß-cellerna och deras funktion trots ökade krav på insulinsekretion (= minskad diabetesutveckling).

Interventionsstudier har visat att andelen prediabetiska individer som ”går över strecket” från IGT (Impaired Glucose Tolerans) till diabetes, minskar vid livsstilsändringar och behandling med vissa läkemedel. Huruvida glukosnivån och ß-cellfunktionen stabiliseras på lång sikt är inte känt.
Effekt på kroniska diabeteskomplikationer är en annan endpoint som bör utvärderas i studier med lång observationstid. Frågan är om en intervention har bestående effekter eller om effekten endast döljer utvecklingen av typ 2 diabetes. Att andelen prediabetiska individer som inom en kortare tidsperiod utvecklar typ 2 diabetes är mindre bevisar inte att diabetes har förebyggts.
I den aktuella ledaren [1] kommenteras också nya data från Diabetes Prevention Program (DPP-studien) som publiceras i samma nummer av Diabetes Care [2]. Frågan är om farmakologisk intervention endast har transitorisk effekt som försvinner efter utsättande. I DPP pågick interventionen i genomsnitt 2,8 år vilket resulterade i en reduktion av diabetesincidensen med 58 % i gruppen med intensiv livsstilsintervention och 31 % i metformingruppen, båda jämfört med placebo. Effekten av metformin var bäst hos dem med högt fasteglukos och kraftig övervikt (BMI > ??). Hos dem var resultaten jämförbara med resultaten hos dem som varit föremål för intensiv livsstilsintervention.
Efter att DPP-studien hade avslutats genomfördes ett försök med oral glukosbelastning bland de individer som inte hade utvecklat typ 2 diabetes 1-2 veckor efter utsättande av metformin (n=668) respektive placebo (n=606). Resultaten visade att plasmaglukosen ökade mer i metformingruppen än i placebogruppen, dock signifikant endast vad gäller fastande plasmaglukos (FPG).
Andelen nya fall av typ 2 diabetes under denna korta washout-period (i genomsnitt 11 dagar) var 49 % högre i metformingruppen jämfört med placebogruppen. Detta resultat var dock ej signifikant (odds ratio 1.49, 95 % konfidensintervall 0.93-2.38, p=0.098). Före utsättandet hade signifikant färre fall av typ 2 diabetes diagnostiserats i metformingruppen (odds ratio 0.66, 95 % konfidensintervall 0.54-0.82, p<0.001).
De kombinerade resultaten från interventionsperioden och washout-perioden ger 25 % sänkning av diabetesincidensen i metformingruppen jämfört med placebogruppen (odds ratio 0.75, 95% konfidensintervall 0.62-0.92, p=0.005). Författarnas slutsats är att ca 25 % av metformins diabetespreventiva effekt är en akut farmakologisk effekt med sänkning av glukosnivån (i synnerhet FPG) som ej kvarstår 1-2 veckor efter utsättandet.
Det kan inte uteslutas att plasmaglukosen fortsätter att öka efter denna korta washout-period [1]. Utsättningsförsöket [2] visar dock att ca 75 % av metformineffekten kvarstår efter washout-perioden samt att reduktionen av diabetesincidensen då fortfarande är substantiell (25 %). Vad som händer på lång sikt vet vi dock inte.
Metformin har en rad metabola och vaskulära effekter som kan spela en roll för att förebygga typ 2 diabetes [3,4]. Utöver akuta postprandiella effekter har metformin en kvarstående reducerande effekt på insulinresistens och visceralt fett samt sannolikt även en protektiv effekt på ß-celler [4]. Det är möjligt att metformin har bestående effekter som påverkar övergången från IGT och/eller IFG (Impaired Fasting Glucose) till typ 2 diabetes. Förbättringen av glukostoleransen i en placobokontrollerad studie hos individer med IGT kvarstod upp till 6 månader efter utsättandet av metformin [5].
Implementering av diabetespreventiv intervention diskuteras nu alltmer. Målgruppen är individer med s k prediabetes, d v s med IGT eller/och IFG. I en annan aktuell artikel i Diabetes Care [6] uppskattas antalet individer i USA i åldern 45-74 år med prediabetes till 12 miljoner år 2000. Av dessa hade 50 % IGT, 25 % IFG och 25 % både IGT och IFG. I artikeln, som har som underrubriken ”Opportunities for prevention”, drar författarna slutsatsen att resultat från preventionsstudier bör implementeras i praxis och policy. En viktig fråga är dock hur individer med prediabetes ska identifieras samt hur intervention genomföras och vidmakthållas.
Med hänvisning till resultaten av en epidemiologisk studie som publiceras i samma nummer av Diabetes Care [7] diskuteras vidare behovet av oral glukostoleranstest [8]. I denna studie var en klinisk modell överlägsen FPG för prediktion av diabetes efter 5-6 år, men inte efter 10 år, hos japanska amerikaner i åldrar upp till 55 år. Oberoende av ålder var 2 timmars plasmaglukos användbart för diabetesprediktion.
I en finsk undersökning, också den refererad i det aktuella numret av Diabetes Care [9], värderades validiteten hos s k Diabetes Risk Score som praktiskt redskap för att förutsäga risk att drabbas av typ 2 diabetes. Detta mått, som är ett enkelt, snabbt, billigt, non-invasivt och pålitligt verktyg för identifiering av individer med hög risk för typ 2 diabetes, kan användas vid screening.
Detta mått sätter fokus på modifierbara riskfaktorer och värdet av en sund livsstil. Vid högt score (kliniska data) framstår mätning av S-glukos som en naturlig åtgärd. Användandet av denna Risk Score har redan integrerats i ett finskt program för diabetesprevention.
Enligt flera stora diabetespreventiva interventionsstudier kan livsstilsintervention och vissa läkemedel minska incidensen av typ 2 diabetes hos individer med IGT. Specifika studier bland individer med IFG saknas, men i de IGT-studier som gjorts ingår även individer med IFG.
Intervention syftar till att dels förebygga typ 2 diabetes, dels minska risken för kroniska komplikationer samt reducera mortaliteten. IGT ökar risken att utveckla typ 2 diabetes, men är också en oberoende riskfaktor för kardiovaskulär sjukdom och död. Detsamma antas gälla för IFG.
Det är fortfarande oklart om intervention verkligen förebygger typ 2-diabetes eller endast uppskjuter sjukdomsdebuten. Än så länge finns heller inga data tillgängliga angående effekten på komplikationer och mortalitet. Trots detta bör man på national nivå diskutera när och hur en intervention, som syftar till prevention av typ 2 diabetes ska implementeras.

Uddevalla i augusti 2003
Leif Sparre Hermann
överläkare, Med dr

Referenser
1. Buchanan TA. Prevention of type 2-diabetes. What is it really? Diabetes Care 2003;26:1306-1307.
2. The Diabetes Prevention Program Research Group. Effects of withdrawal from metformin on the development of diabetes in the Diabetes Prevention Program. Diabetes Care 2003;26:977-980
3. Hermann LS. Glucophage. En handbok för kliniker. Leif Sparre Hermann/Merck, Produktion Incitera AB, Stockholm 2001 (ISBN 91-974308-03).
4. Hermann LS, Wiernsperger N: Impaired glucose tolerance and metformin: clinical and mechanistic aspects. Br J Diabetes Vasc Dis 2002;2:177-183.
5. Lehtovirta M, Forsén B, Gullström M, Häggblom M, Eriksson JG, Taskinen M-R, Groop L. Metabolic effects of metformin in patients with impaired glucose tolerance. Diabetic Med 2001;18:578-583.
6. Benjamin SM, Valdez R, Geiss LS, Rolka DB, Venkat Narayan KM. Estimated number of adults with prediabetes in the U.S. in 2000. Opportunities for prevention. Diabetes Care 2003;26:645-649.
7. McNeely MJ, Boyko EJ, Leonetti DL, Kahn SE, Fujimoto WY. Comparison of a clinical model, the oral glucose tolerance test, and fasting glucose for prediction of type 2-diabetes risk in Japanese Americans. Diabetes Care 2003;26:758-763.
8. Stern MP, Williams K, Haffner SM. Do we need the oral glucose tolerance test to identify future cases of type 2-diabetes? Diabetes Care 2003;26:940-941.
9. Lindström J, Tuomilehto J. The Diabetes Risk Score. A practical tool to predict type 2-diabetes risk. Diabetes Care 2003;26:725-731.
10. Tabaei BP, Burke R, Constance A, Hare J, May-Aldrich G, Parker SA, Scott A, Stys A, Chickering J, Herman WH. Community-based screening for diabetes in Michigan. Diabetes Care 2003;26:668-670.