Ö-transplantation vid allvarlig hypoglykemi och avsaknad av varningstecken

Fyra dagar in på det nya året transplanterades den första patienten i en studie av klinisk ö-transplantation vid svårkontrollerad typ 1 diabetes (T1DM) på Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge.
Målgruppen är framförallt T1DM patienter med frekventa hypoglykemier och nedsatt förmåga att känna varningssymptom vid hypoglykemi. Studien som också startat vid Akademiska Sjukhuset i Uppsala och Rikshospitalet i Oslo inkluderar för första gången i Norden även patienter som inte njurtransplanteras. Samtliga dessa tre transplantationskliniker tar nu emot remisser. Både njurtransplanterade och patienter utan behov av njurtransplantation med återkommande allvarliga hypoglykemier kan inkluderas. Totalt planeras 72 patienter ingå.
Ö-transplantation har länge setts som en lovande experimentell behandling av svårreglerad T1DM. Sedan 2001 görs alla isoleringar av Langerhanska öar från avlidna donatorer vid Rudbeck-laboratoriet i Uppsala under ledning av professor Olle Korsgren. Pankreaskörtlar skickas till Uppsala från samtliga transplantationscentra i Sverige, Norge och Finland. Respektive centrum får vanligen tillbaka öar för transplantation. Fortfarande krävs öar från mer än en donator för att uppnå insulinfrihet. Inte heller vid upprepad transplantation kan detta garanteras även om vi har patienter som fått öceller efter tidigare njurtransplantation och som varit insulinfria i mer än två år (i ett fall sedan mer än fem år).
Det stora flertalet patienter får en egen insulinproducerande förmåga vilket leder till jämnare blodglukosnivå och möjlighet att ofta normalisera HbA1c samtidigt som hypoglykemier undviks och förmågan att återfå varningssymtom återkommer. Dessa patienter kan ofta ha ett exogent insulinbehov på 0,1- 0,3 E/kg/dygn.
Den nordiska forskargruppen har tidigare visat att öarna vid intraportal transplantation kan skadas via komplement- och koagulationsaktivering och att metoder att överbrygga detta varit nödvändiga för fortsatt utvecklande av behandlingsmetoden (se referenslistan). Syftet med den aktuella öppna randomiserade studien är att undersöka om Lågmolekylärt Dextransulfat (IBsolvMIR producerat av TikoMed AB) givet intraportalt under 5 timmar i samband med själva transplantationen kan få fler ö-celler att överleva den första tiden och därmed förbättra de kliniska resultaten ytterligare. Lovande resultat har tidigare uppnåtts in vitro och en fas 1-studie har visat en gynnsam biverkningsprofil samt givit klara besked kring dosering. Kontrollgruppen får heparin tillsammans med transplantatet på samma sätt som gjorts tidigare.
Efter ett mycket noggrant och flerårigt förberedelsearbete tillsammans med anslagsgivaren National Institutes of Health (NIH, USA) har denna studie nu startas. Vi har under åren fått remisser från hela landet och flera patienter har nu inkluderats. Det finns utrymme för inklusion av nya patienter med hypoglykemiproblematik. En kortversion av inklusionkriterier ses nedan. Ni är välkomna med frågor till undertecknade diabetologer eller direkt till transplantionsavdelningarna som tar emot remisser. Studiens huvudmål är frihet från hypoglykemier och stabilisering av glukoskontroller och i andra hand insulinfrihet. Patienterna kan transplanteras upp till tre gånger inom studien.

De viktigaste inklusionskriterierna för studien är
- Frekventa hypoglykemier med nedsatt förmåga att känna hypoglykemiska varningssymptom eller mycket uttalade svängningar i blodglukos (är man njurtransplanterad är dessa krav mildare formulerade)
- C peptid negativ (< 0,1 nmol/L) typ1 diabetes.
- Sjukdomsdebut före 40 års ålder samt duration >5 år.
- Kvinnor och män, 18-65 år.
- HbA1c <9.4 % och BMI <30 kg/m2
- Patienten skall ha erhållit adekvat diabetesvård med optimal behandling.

Referenser
- Schmidt P, Magnusson C, Lundgren T, Korsgren O, Nilsson B. Low molecular weight dextran sulfate is well tolerated in humans and increases endogenous expression of islet protective hepatocyte growth factor. Transplantation. 2008;86:1523-30.
- Spirig R, Gajanayake T, Korsgren O, Nilsson B, Rieben R. Low molecular weight dextran sulfate as complement inhibitor and cytoprotectant in solid organ and islet transplantation. Mol Immunol. 2008;45:4084-94.
- Eich T, Eriksson O, Lundgren T; Nordic Network for Clinical Islet Transplantation. Visualization of early engraftment in clinical islet transplantation by positron-emission tomography. N Engl J Med. 2007;356:2754-5.
- Johansson H, Goto M, Dufrane D, Siegbahn A, Elgue G, Gianello P, Korsgren O, Nilsson B. Low molecular weight dextran sulfate: a strong candidate drug to block IBMIR in clinical islet transplantation. Am J Transplant. 2006;6:305-12.
- Johansson H, Lukinius A, Moberg L, Lundgren T, Berne C, Foss A, Felldin M, Källen R, Salmela K, Tibell A, Tufveson G, Ekdahl KN, Elgue G, Korsgren O, Nilsson B. Tissue factor produced by the endocrine cells of the islets of Langerhans is associated with a negative outcome of clinical islet transplantation. Diabetes. 2005;54:1755-62.
- Moberg L, Johansson H, Lukinius A, Berne C, Foss A, Källen R, Østraat Ø, Salmela K, Tibell A, Tufveson G, Elgue G, Nilsson Ekdahl K, Korsgren O, Nilsson B. Production of tissue factor by pancreatic islet cells as a trigger of detrimental thrombotic reactions in clinical islet transplantation. Lancet. 2002;360:2039-45.

Professor Christian Berne
Kliniken för endokrinologi och diabetesvård
Specialmedicin – OTM-divisionen
Akademiska Sjukhuset
751 85 Uppsala
christian.berna@akademiska.se
Tel 070-6684419

Docent Mikael Rydén
M71
Endokrinmottagningen
Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge
mikael.ryden@ki.se
073-6995215

Remisser kan även skickas till:

Docent Annika Tibell
tel 08-58587664
Dr Torbjörn Lundgren
tel 073-6994946
Transplantationskirurgiska kliniken
F 82
Karolinska Universitetssjukhuset
Huddinge
141 86 Stockholm

Professor Gunnar Tufveson
Transplantationsmottagningen

Akademiska Sjukhuset
751 85 Uppsala
Tel 018-6113116

Ytterligare information går att finna på www.citisletstudy.org och
www.nordicislets.org

|Upp|