Överviktskirurgi och typ 2 diabetes – resultat från Swedish Obese Subjects

Introduktion
Överviktskirurgi är en etablerad behandlingsmetod för grav fetma där viktnedgång uppnås genom ingrepp på magsäck, duodenum och tunntarm. Jämfört med konventionell behandling ger överviktskirurgi bestående viktnedgång över tid och ger lägre morbiditet och förtida död [1, 2].
Den svenska studien Swedish Obese Subjects (SOS) är en prospektiv, kontrollerad interventionsstudie med syfte att undersöka långtidseffekter av den viktnedgång som uppnås med överviktskirurgi. Studien påbörjades 1987 och deltagare rekryterades t.o.m. 2001 med planerad uppföljning i 20 år. Inklusionskriterier var ålder mellan 37 och 60 år och ett BMI som översteg 34 för män och 38 för kvinnor. Exklusionskriterier var få och syftade till att samtliga studiedeltagare skulle vara operabla. Totalt har 2010 individer opererats och 2037 individer utgjort en matchad kontrollgrupp som erhållit konventionell behandling vid vårdcentraler. Tre olika typer av operationstekniker har använts; Vertical Banded Gastroplasty, Banding och Gastric bypass som är den som främst används idag. Samtliga studiedeltagare påbörjade studien med intentionen att gå ned i vikt.

Efter 15 års uppföljning hade kirurggruppen i genomsnitt gått ned 20 kg medan kontrollgruppens viktförändring i genomsnitt låg mellan -3 och +3 kg (Figur 1). Professionell hjälp med viktnedgång i kontrollgruppen gav en signifikant större viktnedgång efter två år jämfört med de som inte fått sådan hjälp. På lång sikt däremot försvann denna skillnad. Störst viktnedgång sågs hos gruppen som opererats med gastric bypass.

Figur 1: Viktförändring under 15 års uppföljning i SOS. Från: Carlsson LM et al. N Engl J Med 2012;367:695-704 [3]

Förutom dessa slående resultat på viktnedgång har vi från SOS rapporterat en nära 30 % minskning i förtida död [2], minskning av kardiovaskulära riskfaktorer [1] och minskad cancerincidens [4]. 2012 rapporterade vi ytterligare resultat på fördefinierade ändpunkter i studien.

Diabetesprevention
Såväl diabetesprevention som diabetesremission var förutbestämda sekundära ändpunkter för SOS-studien. 2004 kunde vi från SOS rapportera remission av typ 2 diabetes hos 72 % i kirurggruppen två år efter operation[1]. Denna andel stämmer väl överens med remissionssiffror från andra studier inklusive en metaanalys av Buchwald och kollegor som visade remission hos 57 % efter banding och 80 % efter gastric bypass [5-7]. Viktigt att nämna dock är att utav de i SOS-studien som gått i remission efter 2 år hade 50 % återfått sin diabetes vid 10 års uppföljning[1].

Vad gäller diabetesprevention rapporterade vi nyligen om överviktskirurgins skyddande effekt [3]. Under 15 års uppföljning inträffade 110 fall av diabetes i kirurggruppen och 392 fall i kontrollgruppen, motsvarande en justerad hazard ratio på 0,17 (95 % CI: 0,13-0,21) och ett NNT (Number Needed to Treat) för att förhindra ett diabetesinsjuknande på 4.6 (Figur 2). Effekten var ej skild mellan de olika operationsteknikerna och i kontrollgruppen såg vi inte heller någon skillnad mellan de som fått professionell hjälp och de som inte fått det.

Figur 2: Kumulativ incidens av typ 2 diabetes i SOS. Fritt från: Carlsson LM et al. N Engl J Med 2012;367:695-704 [3]

I jakten på faktorer som kan förutsäga vem som har störst nytta av kirurgi fann vi att individer med förhöjt fasteglukos hade särskilt god effekt av kirurgi med avseende på diabetes jämfört med de med normalt fasteglukos (Figur 3). Bland individer med förhöjt fasteglukos var NNT för att förhindra ett diabetesinsjuknande under 10 år bara 1.3, det vill säga om 13 patienter ´med IFG opereras förhindras T2D hos 10 individer under 10 år. Även uppmätt serum-insulin vid studieinklusion påverkade behandlingseffekten medan vi för BMI däremot inte ser någon skillnad i skyddande effekt mot diabetes för olika BMI (Figur 3).

Figur 3: Diabetesincidens utifrån deciler av inklusionsvärden av BMI, s-insulin och B-glukos. Fritt från: Carlsson LM et al. N Engl J Med 2012;367:695-704 [3]

Kardiovaskulära händelser
Huruvida överviktskirurgi har en skyddande effekt med avseende på kardiovaskulära händelser var ytterligare en fördefinierad ändpunkt i SOS. Incidens av hjärtinfarkt och stroke analyserades både separat och i kombination och data upp till 18 år rapporterades i januari 2012 [8]. Överviktskirurgi var associerat med minskat antal kardiovaskulära händelser med dödlig utgång (28 händelser i kirurggruppen jämfört med 49 i kontrollgruppen) och antalet kardiovaskulära händelser oavsett utgång var lägre i kirurggruppen jämfört med kontrollgruppen. En större effekt på hjärtinfarkt och stroke sågs bland individer med förhöjda fastenivåer av insulin i serum. För de med insulinnivåer över 17 mU/liter var NNT 21. För andra variabler vid inklusion sågs inga interaktionseffekter, inte heller för BMI som alltså är ett dåligt mått för att förutsäga kirurgins effekter även på hjärt-kärlsjukdom

.
Överviktskirurgi minskade också signifikant incidensen av hjärtinfarkt bland de individer i SOS som hade typ 2 diabetes vid inklusion [9]. När denna subgrupp (345 opererade och 262 kontroller) analyserades separat fann vi lägre antal hjärtinfarkter hos opererade jämfört med kontroller (justerad HR 0.56) men ingen skillnad i incidens av stroke. Effekten av kirurgi på incidens av hjärtinfarkt var störst för individer med högre serum-kolesterol och triglycerider vid studiestart. Liksom för diabetesincidens och kardiovaskulära händelser i hela SOS kohorten, sågs ingen relation mellan BMI och effekt av kirurgi

.
Uppfyllda kriterier för kirurgi dålig prediktor för behandlingseffekt
Dagens kriterier för överviktskirurgi baseras på BMI, antingen enbart eller i kombination med andra kriterier om komorbiditet. Då vi i SOS har funnit att BMI är en dålig prediktor av behandlingseffekt med avseende på morbiditet och mortalitet, valde vi att analysera effekten av kirurgi separat för de som inte skulle ha uppfyllt dagens kriterier för kirurgi (Sjöholm, Anveden et al., in press, Diabetes Care 2013). De 233 individer som vid studiestart inte uppfyllde dagens kriterier; BMI över 40 alternativt BMI mellan 35 och 40 med komorbiditet, utgjorde en grupp som analyserades separat med avseende på kirurgins effekter och jämfördes med de som uppfyllde kriterierna.

Vad gäller förändring över 10 år av antropometriska variabler och riskfaktorer såsom blodtryck, blodfetter och blodsocker sågs positiv effekt både för de som uppfyllde kriterierna och för de som inte gjorde det. Behandlingseffekten var inte skild mellan grupperna förutom vad gäller sänkning av b-glukos som var bättre hos de som uppfyller dagens kriterier.
För diabetesincidens så minskar kirurgi risken för insjuknande i båda grupperna med justerad HR på 0.33 för de som inte uppfyllde kriterier för kirurgi. Räknar man på NNT får man 6.9 för denna grupp, att jämföra med ett NNT på 4.1 för de som uppfyllde kriterier.

Sammanfattningsvis
Överviktskirurgi har positiva effekter för obesa patienter med etablerad typ 2 diabetes. Dels genom att en högre andel går i remission, dels genom minskad risk för hjärt- och kärlsjukdom. Vidare så kan överviktskirurgi förhindra nyinsjuknande i diabetes där effekten är särskilt god för de individer som redan har förhöjt fasteglukos

.
Incidens av hjärtinfarkt, stroke och cancer samt förtida död är lägre bland de individer som genomgått överviktskirurgi. Hittills har inga andra behandlingsmetoder för fetma kunnat visa sådana effekter.

BMI, som idag används för att avgöra vem som får genomgå överviktskirurgi, är en variabel som inte påverkar behandlingseffekten vad gäller diabetes, hjärtinfarkt eller stroke, cancer och förtida död. Kirurgins positiva effekter är lika goda oavsett BMI. Insulin och b-glukos däremot, är variabler som kan förutsäga behandlingseffekten av kirurgi.
Utifrån resultaten från SOS-studien borde urvalskriterierna för överviktskirurgi modifieras och hänsyn tas till patienters fastevärden av s-insulin och b-glukos. På så vis skulle överkirurgin som behandlingsmetod för fetma optimeras.

Åsa Anveden, AT-läkare, doktorand
Institutionen för klinisk och molekylär medicin
Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Referenser
1. Sjostrom, L., et al., Lifestyle, diabetes, and cardiovascular risk factors 10 years after bariatric surgery. N Engl J Med, 2004. 351(26): p. 2683-93.
2. Sjostrom, L., et al., Effects of bariatric surgery on mortality in Swedish obese subjects. N Engl J Med, 2007. 357(8): p. 741-52.
3. Carlsson, L.M., et al., Bariatric surgery and prevention of type 2 diabetes in Swedish obese subjects. N Engl J Med, 2012. 367(8): p. 695-704.
4. Sjostrom, L., et al., Effects of bariatric surgery on cancer incidence in obese patients in Sweden (Swedish Obese Subjects Study): a prospective, controlled intervention trial. Lancet Oncol, 2009. 10(7): p. 653-62.
5. Buchwald, H., et al., Weight and type 2 diabetes after bariatric surgery: systematic review and meta-analysis. Am J Med, 2009. 122(3): p. 248-256 e5.
6. Dixon, J.B., et al., Adjustable gastric banding and conventional therapy for type 2 diabetes: a randomized controlled trial. JAMA, 2008. 299(3): p. 316-23.
8. Sjostrom, L., et al., Bariatric surgery and long-term cardiovascular events. JAMA, 2012. 307(1): p. 56-65.
9. Romeo, S., et al., Cardiovascular events after bariatric surgery in obese subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2012. 35(12): p. 2613-7.

|Upp|