Dags att införa HbA1c som diagnoskriterium?

Svaret är ja om vi ska följa den internationella expertisens rekommendationer. Och visst ska vi det – men det kan alltid finnas anledning till lite eftertanke och granskning.

Diabetesdiagnos har fram till nu ställts på förhöjda fasteglukosnivåer eller förhöjt 2-tim värde vid 75 g oral glukostoleranstest (OGTT) enligt WHO:s rekommendationer. Man har länge funderat över om HbA1c-mätning skulle kunna fungera som ett diagnostiskt alternativ, men olika mätmetoder och avsaknad av internationell standardisering har diskvalificerat HbA1c-mätning i diagnostiskt syfte. Diskussionen tog fart efter DCCT- och UKPDS-studierna genom den standardisering av ”DCCT-metoden” som då skedde samt den intima koppling mellan HbA1c och mikrovaskulära komplikationer som dessa studier kunde påvisa. Ett steg i rätt riktning togs när International Federation of Clinical Chemists (IFCC) införde en internationell standard för HbA1c-analyserna enligt ett referenssystem med angivande av absoluta värden i mmol/mol (1).

HbA1c som alternativ diagnosmetod
Införandet av det globala referenssystemet bidrog starkt till att en internationell expertkommitté med representanter från ADA, EASD och IDF 2009 kunde enas kring ett dokument att rekommendera HbA1c som alternativ diagnosmetod (2). Två år senare gick ADA ut med sin enskilda rekommendation (3), och kort därefter WHO i form av ett tillägg till WHO-rapporten 2006 (4). HbA1c ≥6,5 % (NGSP) motsvarande 48 mmol/mol (IFCC) har angivits som diagnostisk gräns, vilken är brytpunkten för att diabetesspecifik ögonpåverkan ska uppstå. Man har här valt att prioritera specificitet framför sensitivitet. Analys av ROC-kurvor visar god överensstämmelse mellan valda brytpunker för HbA1c, venöst faste- och 2-tim plasmaglukos: specificitet/sensitivitet HbA1c (48 mmol/mol) 88,1/82,8; fasteglukos (7,0 mmol/L) 86,6/76,1; 2-tim glukos (11,1 mmol/L) 77,5/88,1 (5).

I rekommendationerna från ADA och WHO betonas, förutom att HbA1c ska bestämmas med bästa tillgängliga laboratorieteknik, att HbA1c-diagnostik utgör ett komplement till tidigare diagnoskriterier baserade på OGTT, och att diagnosen ska konfirmeras med ytterligare ett test med samma analysmetod, såvida inte värdet för HbA1c och något av glukoskriterierna utfaller positiva samtidigt. Orsaken till detta är att diagnostiken vid nedre gränsvärdet är osäker och att de olika analysmetoderna visat sig delvis identifiera olika grupper bland asymtomatiska individer. Ett slumpmässigt taget plasmaglukosvärde ≥11,1 mmol/L förenat med klassiska symptom på hyperglykemi är i sig diagnostiskt för diabetes. Diagnoskriterierna sammanfattas i Tabell 1.

Fördelar
De potentiella fördelarna med HbA1c återges i Tabell 2. Enkelhet och oberoende av akuta faktorer gör att metoden kan tillämpas i flera situationer där OGTT inte kan användas, exempelvis vid akut hjärtinfarkt och stroke, eller hos personer som genomgått gastric bypass. HbA1c skulle också kunna ersätta mer resurskrävande OGTT vid uppföljning av graviditetsdiabetes efter förlossning. Den intraindividuella variationen för HbA1c anges till <1%, jämfört med fasteplasmaglukos 5,7% och 2-tim plasmaglukos 16,7% (6). Den interindividuella variationen är generellt högre, men lägst för HbA1c. Det faktum att HbA1c har en så låg biologisk variation har stor betydelse i samband med det konfirmerande testet, då träffsäkerheten hos HbA1c är nästan hundra procent. Det anges inte i rekommendationerna inom vilken tidsrymd det upprepade testet ska göras, men rimligen så snabbt som möjligt innan HbA1c hunnit påverkas.

Nackdelar
Bland faktorer som kan leda till felaktig diagnostik med HbA1c kan nämnas tillstånd med såväl ökad som minskad erytropoes och hemoglobinopatier. Det senare kan man ofta komma runt om man har tillgång till ett bra laboratorium som kan korrigera för variationen i hemoglobinet eller välja en alternativ HbA1c-metod. Problematiken beskrivs detaljerat i en aktuell översiktsartikel (7). En annan komplicerande faktor är att olika etniska grupper förefaller ha olika glykeringsförmåga så att de enskilda HbA1c-värdena inte speglar samma grad av hyperglykemi (8). Det finns också en osäkerhet vad gäller diagnostiken hos barn då alla data där man validerat HbA1c inom diagnostiken är baserade på individer 18 år eller äldre. Dessa svårigheter belyses i en nyligen genomförd studie (9). Eftersom ingen på ett övertygande sätt visat att HbA1c predikterar makrovaskulära komplikationer kan man också fundera över huruvida HbA1c fungerar som diagnosmetod i alla situationer. Framtida jämförande studier med OGTT får ge svar på denna fråga. 

De olika diagnoskriterierna överensstämmer inte helt. I DETECT-2 populationen, som utgjorde underlaget för de aktuella diagnosgränserna, identifierades 7,7% med fasteglukos, 13.9% med 2-tim glukos och 5,7% med HbA1c (5). Vissa data pekar på att de som identifieras med HbA1c utgör en delmängd av dem som identifieras med OGTT (10), men det finns också studier som antyder motsatsen (11, 12).

Bland nackdelarna anförs ofta att HbA1c-analysen är dyr samt att den inte är tillgänglig i alla delar av världen. Detta torde knappast vara något problem i vårt land. Den stora prisskillnaden ligger i jämförelsen med OGTT, som nästan är tjugo gånger så kostsam. För att kringgå problematiken med OGTT har det gjorts ett flertal studier som utvärderat huruvida kombinationen av fasteglukos och HbA1c kan ersätta OGTT. I Japan har man tagit beslutet att traditionell diagnostik med fasteglukos och OGTT även fortsättningsvis ska gälla, men att kombinationen HbA1coch fasteglukos från ett och samma tillfälle också kan användas (13). På så sätt undgår man behovet av det konfirmerande glukostestet.

Diskussion
HbA1c ska ses som en alternativ diagnosmetod och utesluter inte traditionell diagnostik med fasteglukos och OGTT. Det är angeläget att vi i Sverige så snabbt som möjligt tar beslut i frågan och kommer igång med HbA1c-diagnostiken och utvärderar hur metoden fungerar i vårt eget land i jämförande studier med OGTT. Enkelheten med HbA1c-mätning och den höga reproducerbarheten innebär att fler personer kan komma i fråga för screening med möjlighet till tidig intervention och behandling. HbA1c-diagnostik bör tills vidare förbehållas vuxna. 

Kerstin Berntorp, docent, Överläkare
Endokrinologiska kliniken, Skånes Universitetssjukhus, Malmö

Kommentar
Svensk Förening för Diabetologi vill ha högre precision för HbA1c, precis som Gunnar Nordin, Equalis, skriver. Mer information kommer i DiabetologNytt framöver. Kanske beslut och införande från och med
2014-01-01?
Red. DiabetologNytt

Referenser
1. Hoelzel W, Weykamp C, Jeppsson JO et al.; IFCC Working Group on HbA1c Standardization. IFCC Reference System for Measurement of Hemoglobin A1c in Human Blood and the National Standardization Schemes in the United States, Japan, and Sweden: A Method-Comparison Study. Clin Chem. 2004;50:166-74.
2. International Expert Committee report on the role of the A1C assay in the diagnosis of diabetes. Diabetes Care 2009;32:1327-34.
3. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2011;34(S1);S62-9.
4.World Health Organization. Use of glycated haemoglobin (HbA1c) in the diagnosis of diabetes mellitus Abbreviated Report of a WHO Consultation. Geneva: World Health Organization 2011.
5. Colagiuri S, Lee CM, Wong TY, Balkau Bet al.; DETECT-2 Collaboration Writing Group. Glycemic thresholds for diabetes-specific retinopathy: implications for diagnostic criteria for diabetes. Diabetes Care. 2011;34:145-50.
6. Sacks DB. A1C versus glucose testing: a comparison. Diabetes Care. 2011;34:518-23.
7. Hare MJ, Shaw JE, Zimmet PZ. Current controversies in the use of haemoglobin A1c. J Intern Med 2012;271:227-36.
8. Dagogo-Jack S. Pitfalls in the use of HbA1(c) as a diagnostic test: the ethnic conundrum. Nat Rev Endocrinol 2010;6:589-93.
9. Gebremariam A, Wu EL, LaRose J, Gurney JG. Evaluation of nonfasting tests to screen for childhood and adolescent dysglycemia. Diabetes Care. 2011;34:2597-602.
10. Cowie CC, Rust KF, Byrd-Holt DD et al. Prevalence of diabetes and high risk for diabetes using A1C criteria in the U.S. population in 1988-2006. Diabetes Care. 2010;33:562-8.
11. Christensen DL, Witte DR, Kaduka L et al. Moving to an A1C-based diagnosis of diabetes has a different impact on prevalence in different ethnic groups. Diabetes Care 2010;33:580-2.
12. Mostafa SA, Davies MJ, Webb D et al. The potential impact of using glycated haemoglobin as the preferred diagnostic tool for detecting Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med. 2010;27:762-9.
13. Inoue K, Kashima S, Ohara C et al. Concordance of two diabetes diagnostic criteria using fasting plasma glucose and hemoglobin A1c: the Yuport Medical Checkup Centre study. PLoS One 2012;7:e47747
 

|Upp|