EASD BARCELONA DAG 1
Undertecknad och Roche Diagnostics börjar nu den egentliga rapporteringen från 34:e EASD i Barcelona. Om någon stad förtjänar epitetet fantastisk så är det Barcelona. Jag rekommenderar Er att slå upp staden i närmsta uppslagsbok och kontemplera den otroliga krokanen till byggnadsverk Sagrada Familia, efter 100 år fortfarande långt från fullbordad och den utan konkurrens mest originella kyrkobyggnaden i världen. Nog om staden, jag är här för att arbeta, eller hur?
KONGRESSEN
Ingen kongressrapport utan siffror så här kommer de: Deltagarantalet överstiger i år 9000 vilket gör detta till
världens största diabetesmöte någonsin. 300 föredrag skall hållas, 1066 posters (postrar?) förevisas och 4
"special lectures" skall ges. Till det kommer 9 state-of-the-art-symposier, 9 state-of-the-art-lectures samt 12
meet-the-expert sessioner. Som vanligt blir det väl ömsom vin, ömsom vatten men jag hoppas kunna ge Er
åtminstone en provsmakning av vinet. Årets kongress innehåller en verklig höjdpunkt, nämligen
slutrapporten från UKPDS-studien som serveras i två hela 2-timmars-sessioner. Data har inte läckt ut och
inga abstracts presenteras i förväg, allt för att höja spänningen så missa inte rapporten på torsdag,
DAGENS FÖREDRAG
Efter invigningsceremoni på kvällen fanns det bara en programpunkt, men en mycket provocerande sådan.
Professor Michael Berger talade under rubriken "Is there evidence for the use of oral antidiabetic agents".
Just det, minst 20 miljoner människor behandlas med orala antidiabetika men hur många studier har gjorts
som visar patient-relaterade end-points av typ sjuklighet och dödlighet i kardiovaskulära händelser? Av
90167 pek från 1963 och framåt om orala antidiabetika syftar två till att svara på den frågan, nämligen
UGDP från 1960-talet och UKPDS som redovisas på torsdag. Det tål att tänka på, särskilt som det finns
välgjorda långtidsstudier med hårda end-points av både blodtrycksbehandling och kolesterolsänkning på typ
2-diabetiker. Själva grundstenen i behandlingen, orala antidiabetika, saknar alltså fram till nu praktiskt taget
sådan dokumentation. UGDP visade en betydande överdödlighet i kardiovaskulär sjukdom hos patienter
behandlade med Tolbutamid, något som ledde till att studien måste brytas i förtid och sedan dess varit en
ständig källa till kontrovers. Kan UKPDS svara på frågan? Kolla nätet på torsdag! Berger själv tänker dra
sitt strå till stacken genom att randomisera 3000 typ 2-patienter till insulin eller SU samt en tredje gren som
jag inte hann se, och sedan följa upp i minst 10 år.
Han slutade med att uppmana oss att kritiskt granska UKPDS på följande punkter: 1. För vilka patienter är data från UKPDS tillämpliga, underförstått har liberala regler för uteslutning vid kardiovaskulära händelser påverkat tolkningen. 2. Finns det överhuvudtaget avläsbara positiva effekter av olika behandlingsformer. 3. Om så, är de kliniskt signifikanta.
EASD BARCELONA, DAG 3
STATE OF THE ART LECTURE
Någon erinrar sig kanske i tidigare EASD-rapporter, från Wien och Helsingfors, om hur imponerande
framställningar gjorts av "de finska damerna" M R Taskinen och H Yki-Järvinen. Nåväl, Sverige
konkurrerar också på detta område, Gisela Dahlquist gav en oerhört väl underbyggd framställning under
rubriken: Perinatal Risk Factors for the Aetiology of type 1 Diabetes. Många tror att epidemiologiska studier
snart kommer att kunna visa på lösningen av gåtan typ 1 - diabetes, kanske kan vi snart förebygga
sjukdomen helt.
Fakta i korthet: Ålder > 35 år och graviditetstoxikos är signifikanta riskfaktorer för utveckling av typ 1-diabetes hos barnet. I en svensk studie är AB0-inkompatibilitet en mycket stark riskfaktor, även konfirmerad i den större Eurodiab-studien. Nordlig bostadsort är en riskfaktor, det kan vara en effekt av få soltimmar och låga halter av aktiverat vitamin D, vilket i djurstudier visat sig skydda mot flera autoimmuna processer (det sa Stig Palm på Novo Nordisk till mig redan 1987, Du kommer att få rätt Stig!). Faktum är att i en case-control study i Eurodiab har D-vitaminprofylax till spädbarn visat skyddande effekt mot typ 1-diabetes. Lång amningstid ger en skyddande effekt, inte så märkligt med tanke på den långa raden immunoaktiva substanser barnet får via modersmjölken. Rökning har också en skyddande effekt, med all sannolikhet medierad via tillväxthämning hos fostret, något som också generellt minskar risken för diabetes. Slutligen lever infektionsteorierna i högsta grad. Mammor till barn som får typ 1-diabetes har högre halter av ak mot CoxsackieB virus, relationen till rubellainfektion är också väl belagd.
Alltså; Skyddar: Låg födelsevikt, amning, vitamin D-profylax. Ökar risk: Fetal virusinfektion (ssk CBV, rubella), AB0-inkompatibilitet, grav toxikos, mamma > 35 år samt förstås genetisk belastning.
Men nu mina damer och herrar får Camillo Golgi-lecture och allt annat flytta på sig, nu blir det UKPDS UKPDS UKPDS UKPDS UKPDS UKPDS UKPDS Jag går direkt på huvudbudskapet: Bättre blodsockerkontroll ger färre komplikationer hos typ 2-diabetiker, särskilt i kombination med behandling av högt blodtryck. Äntligen fick man lov att skriva det man alltid har trott! Observera nu att nedanstående siffror har skrivits av direkt under en löpande framställning som slutade för c:a en timme sedan. Inga siffror har läckt ut i förväg så det har ställts stora krav på uppmärksamheten hos Er reporter. Ha överseende om en eller annan decimal visar sig vara fel.
Fakta om studien:
Protokollet till United Kingdom Prospective Diabetes Study skrevs 1976 och målsättningen var att
undersöka effekten av olika behandlingsformer hos nyupptäckta typ 2-diabetiker. Rekryteringen pågick
1977-91 och studien avslutades september 1997. 23 centra har deltagit 5102 patienter har rekryterats,
uppföljningen var varat i median 10 år (6-20) vilket ger 53000 personår (en variabel som alltid ser
imponerande ut) till en kostnad av 23 miljoner pund. Fördelningen män:kvinnor var 59:41, 82% var
kaukasier, medianålder 53 år, medelHbA1c 9,1%, medelfPG 11.5 mmol/l, 39% hade hypertoni. Allt detta
vid uppföljningens början. Robert Turner i Oxford har lett studien.
Efter en initial exklusionsprocess kvarstod 4209 patienter där sedan 342 obesa patienter försvann ut i en metformin-arm. Kvar har vi 3867 patienter som randominserades till "konventionell" resp "intensiv" behandling. "Konventionell" behandling ter sig synnerligen okonventionell enligt dagens standard men jag använder termen utan citationstecken i fortsättningen. 1138 (30%) hamnade i konventionell grupp, 2729 (70%) i intensiv grupp. I konventionell grupp skulle fPG vara under 15 mmol/l och patienten asymtomatisk, annars tillägg av farmakologisk behandling på ett "icke-intensivt" sätt. I intensivgruppen skulle fPG vara < 6 mmol/l, annars tillägg i behandlingen. Ytterligare randomisering inom intensivgruppen skedde till olika behandlingsregimer men detta omfattas inte av dagens framställning. I intensivgruppen hade 95% farmakologisk behandling efter 12 år, i konv grupp 80%. fPG och HbA1c i de båda grupperna följde det välkända parallellförskjutna men lutande förloppet, återspeglande den gradvisa förlusten av betacellfunktion hos den progressiva sjukdomen typ 2-diabetes. En HbA1c-skillnad av 0.9%-enheter upprätthölls mellan grupperna.
Som primära end-points användes död eller major event. Major events var infarkt, stroke, hjärtsvikt, amputation, laserbehandling, uremi + några till. Jag summerar nedan skillnaderna mellan de två behandlinsgrupperna. Riskreduktion anges utifrån antagandet att intensiv behandling reducerar risken.
event % av pat riskreduktion % p-värde
alla diabetesrelaterade major 36 12 0.029
diabetesrelaterad död (MI,stroke etc) 11 -- 0.34
myokardinfarkt 15 16 0.052
stroke 5 -- 0.52
mikrovaskulära endpoints, alla 9 25 0.0099
mikrovask endp, laserbeh -- 29 0.0036
" , albuminuri >50 mg/l -- 30 0.033
katarakt -- 24 0.046
neuropati, biotesiometer < 25V -- 40 0.0052
Totalt sett alltså en imponerande samling siffror även om många var besvikna över att inte effekten på makrovaskulära endpoints var större. Efter detta gjordes en en epidemiologisk genomgång där varje individs HbA1c relaterades till end-points och nu blir det ännu klarare. Syftet med denna analys är 1. Finna relationen HbA1c - allvarliga komplikationer. 2. Söka ev tröskelvärde för metabol kontroll 3. Relatera detta till vad som framkommit i studien. Riskreduktion 1% betyder effekten av 1%-enhet förbättring av HbA1c. Summering:
event riskreduktion 1%
diabetesrelaterad död 25
all mortalitet 17
myokardinfarkt 18
stroke 15
mikrovaskulära, alla 35
katarakt 18
Utfallet i studien överenstämde med det förväntade i alla fall utom diabetesrelaterad död. Något tröskelvärde kunde inte återfinnas, relationen är i stort sett linjär ända ner mot helt normalt HbA1c-värde. OBS dock nu att HbA1c-nivån är samma som i DCCT dvs översatt till svenska förhållanden skulle intervallet bli ungefär 5.9 - 6.8% för intensiv- jf med konventionell grupp. Är det realistiskt att sträva efter HbA1c 5.9%, för en del men inte för alla. Tål att tänka på. Så långt blodsockret, spännande nog, men ännu mer dramatisk är nog
Blood Pressure Control Study
Den påbörjades 1987, avslutades 1997. Inom ramen för UKPDS rekryterades 1148 patienter med högt
blodtryck. Dessa randomiserades till "tight" (<150/85) och "less tight" (180/105) behandling. Inom gruppen
tight slumpades man ytterligare till behandling med ACE-hämmare eller betablockare. Slutfördelningen blev
34% less tight, 35% ACE-hämmare och 31% betablockare. Sluttryck i less tight var 154/87, i tight 144/82 i
genomsnitt. Kolla nu in vad detta gör i riskreduktion!:
event riskreduktion p-värde
alla diabetesrelaterade 24 0.0046
diabetesrelaterad död 32 0.019
myokardinfarkt 21 0.13
stroke 44 0.013
mikrovaskulära, alla 37 0.0092
hjärtsvikt 56 0.0043
Epidemilogidata är i samma härad dvs det är en linjär relation mellan blodtryck och komplikationer. Vill man sen slå sitt auditorium med häpnad så kombinerar man effekten av blodtryck och HbA1c i samma 3D-bild och visar på en multiplikativ och inte en synergistisk effekt. För mikrovaskulära end-points var riskökning 20-faldigad om man var i högsta HbA1c- och högsta blodtrycksgruppen! Övriga end-points varierade mellan 4 och 11 i samma grupp. Robert Turner hade sparat denna godbit åt sig själv att avsluta med. Slutsatserna kan Ni själva dra. Jag säger: äntligen! I morgon får vi höra om de olika behandlingarnas effekt, både vad gäller blodsocker- och blodtrycksbehandling.
EASD BARCELONA DAG 4
Idag blir det enbart
UKPDS SESSION 2
Sessionen ägnades analys av olika behandlingsalternativ, cost-benefitanalys samt analys av livskvalitet.
Samma analyser utfördes på studien av metabol kontroll som på blodtrycksstudien. Mycket går att
sammanfatta ganska kort.
Studien av metabol kontroll:
Av de 2729 patienter som randomiserades till intensivbehandling fick 619 klorpropamid, 615 glibenklamid,
911 insulin. Effekten på HbA1c var samma i alla grupperna, det som föll ut vad beträffar behandlingen var
att patienter på klorpropamid hade ett något högre blodtryck under hela uppföljningstiden, insulinbehandlade
hade fler hypoglykemier och gick upp mer i vikt (5 kg mot 2,5 kg i SU-gruppen). Komplikationerna då?.
Lätt sammanfattat: Ingen som helst skillnad mellan grupperna vad gäller major end-points, man fann alltså
inte det som en del väntat nämligen högre kardiovaskulär sjuklighet i SU-gruppen.
Metformin-studien
Obesa patienter kunde randomiseras till "intensiv metforminbehandling", n=342. Dessa gick upp minst i vikt
(lika med konventionella gruppen) och hade lika bra fPG och HbA1c som övriga intensivgruppen. Det mest
slående är väl att riskreduktionen blev större i metformingruppen och nådde signifikans även för
hjärtinfarkt! Siffrorna blev (% riskreduktion) diabetesrelaterade end-points, alla, 32%, diabetesrelaterad död
42 %, hjärtinfarkt 39%, totalmortalitet 36%. Tungt. Inte undra på att tillverkaren av Glucophage hade en
broschyr klar med alla siffror att dela ut idag. Alla analyser är förstås gjorda enligt "intention to treat" dvs
alla drop-outs är med i den slutliga analysen.
Akarbose
1946 patienter slumpades till Akarbose eller placebo som tilläggsbehandling. De som klarade biverkningarna
(35 %, antagligen mest utomhusarbetare) under tre år fick belöning i form av HbA1c-sänkning med i
genomsnitt 0.5%-enheter. Analys av alla gav förstås bara utfall på 0.2% beroende på det stora bortfallet.
Båda siffrorna dock statistiskt signifikanta.
Blodtrycksstudien
Efter gårdagens nästan chockartat stora effekter av en tämlig måttlig blodtryckssänkning var alla förstås
mycket intresserade av att höra om eventuella skillnader mellan Captopril och Atenolol. De stora effekterna
borde ge en tillräcklig hävarm för att upptäcka skillnader. Upplägg: Av 758 patienter med högt blodtryck
som slumpats till "tight control" fick 400 Captopril och 358 Atenolol. Medeluppföljningstid 8,4 år.
Drop-outs 22% i Captoprilgruppen, 35% i Atenololgruppen.
Kort sammanfattning: Effekt på blodtryck och alla diabetesrelaterade endpoints var lika för båda grupperna!
Quality of life
Väl studerat, kort sammanfattat: Lika i både konventionell-intensiv behandlingsgrupp. Med andra ord:
behandling kan ges på bas av cost-benefit och medicinska vinster. Patienter med komplikationer hade
förstås lägre livskvalitet tvärsöver behandlingsgrupperna.
Ekonomisk analys
I glykemi-studien beräknades kostnaden per end-point-fritt år till c:a 4000 pund, vilket betraktades som en
modest kostnad. I blodtrycksstudien kunde man beräkna kostnaden för vunnet år i livslängd till c:a 1000
pund vilket i sammanhanget är rena vrakpriset. 4S-studien har gjort liknande beräkningar och hamnat på
3200 pund, vilket också anses billigt. Kostnader för bröstcancerscreening och screening av riskfaktorer för
hjärt-kärlsjukdom är betydligt dyrare.
3 viktiga punkter som sammanfattning:
1. Sänk blodsocker och blodtryck
2. Sänk blodsocker och blodtryck
3. Sänk blodsocker och blodtryck
EASD BARCELONA DAG 5
Roche Diagnostics och Yours truly är tillbaka med en sista kommentar från EASD
Med så stora nyheter som UKPDS är det mycket annat som kommer i skymundan men jag ska försöka ge
ytterligare några axplock.
BLODSOCKERMÄTNING
Non-invasiv blodsockermätning är ett ständigt återkommande tema, detta år med lägre profil än vanligt.
Infraröd-teknik har länge varit på tapeten, t o m med förment färdiga produkter på marknaden men det
verkar för mig nu som om problemen med kalibrering och störningar är för stora, inget nytt på denna
kongress alltså. Glucowatch, som använder kontinuerlig mätning av glukos i interstititevätska transporterad
genom huden med reverserad iontofores hade jag väntat någon presentation av men uppenbarligen är man
inte klar med tekniken. Kliniska försök lär dock pågå. Vanliga blodsockermätare gjorde inget större väsen av
sig, Wehrhoff et al visade en intressant studie av vanliga "snabbmätare"´s förmåga att mäta blodsocker hos
nyfödda, nog så intressant för oss med tanke på barnläkarföreningens nyligen presenterade farhågor
angående neonatal hypoglykemi. I testet visade Glucotrend (Roche Diagnostics), Glucometer Elite (Bayer
Diagnostics) och HemoCue (Mallinkrodt Medical) bäst resultat även om ingen riktigt nådde upp till
resulatatet av våtkemi (COBAS MIRA). Folket i Ulm jobbar på med att göra mikrodialys till användbar
metod, man presenterade nu ett smart sätt att tillsätta glukos i mikrodialysatet och variera pumphastigheten,
därigenom eliminerande kalibreringsbehovet och minskande analysfördröjningen till 9 minuter. Bättre men
fortfarande inte tillräckligt snabbt.
NÅLAR OCH INJEKTIONSTEKNIK
Under rubrikerna "clinical diabetes" och "devices" återfanns glädjande nog några arbeten på detta område
som förstås ligger undertecknad varmt om hjärtat. Ragnar Hanås har gjort en studie av smärtupplevelse av
nålar med tre olika grovlekar G28 (0.36 mm), G29 (0.33) och G30 (0.30 mm). Synd att han inte också
hade G31 (0.25 mm) med. Han kunde inte visa någon skillnad i smärtupplevelse mellan nålarna. Eftersom
han hade fjädrande nåldöljare och placebo dvs injektion utan nål med i studien kunde han avliva en gammal
vandringssägen som säger att försökspersoner inte kan avgöra om det sitter en nål eller inte på pennan om
injektionen görs dolt dvs med just fjädrande nåldöljare. Dessa barn 8-20 år kunde det helt klart,
medelsmärtskattning var för injektion i buk omkring 2.7 med nål och 0.3 utan nål. Som jämförelse skattades
smärtan vid stick i fingerblomman till 1.5! Nu kan vi inte säga längre att det gör mer ont att ta blodprov än
att ge insulin.
Korta nålar kommer! BD har 5 mm och NovoNordisk har 6 mm redan på marknaden. Behöver vi dem? Undertecknad tycker ju att 8 mm fyller alla krav på en standardkanyl för alla åldrar (tala inte om "barnkanyl", barn har snarast större fettjocklek än normalviktiga vuxna) om tekniken med hudlyft användes, något som jag tror att jag övertygande visade för flera år sedan. 12.5 mm behövs som alternativ vid övervikt, korta kanyler ökar risken för intrakutan depå, något som jag också har kunnat visa. Nåväl, marknaden anses behöva kanyler som skall användas med vertikal injektionsteknik utan hudlyft och bara man dokumenterar vad man gör kan det väl anses som ytterligare ett verktyg i lådan. Joan Parkes från BD redovisade erfarenheter på barn under EASD, mer dokumentation kommer vilket jag tycker vi ska kräva innan vi accepterar de nya nålarna.
INHALERAT INSULIN
Kan bli ett hett område. J Skyler presenterade kliniska prövningar av insulin i pulverformoch hävdade att
man snart skulle påbörja fas III-studier med sikte på snabb registrering! Han redovisade 70 typ 1-patienter i
en öppen parallell studie och kunde visa något snabbare effekt än vanligt snabbverkande insulin, något färre
allvarliga hypoglykemier, inga effekter på lungfunktion. Biotillgängligheten är c:a 10% och insulinet tillförs i
form av "pellets" i en inhalator (stor!). Doseringsintervallet var 3, 6, 9Šetc IE. Klart intressant, svensk
forskning pågår väl också i Linköping eller hur? NovoNordisk lär också ha intressen åt det här hållet.
INSULINANALOGER
Egentligen inte så mycket nytt. En stadig ström av studier befäster Humalog´s ställning på marknaden, nu
också som pumpinsulin. NovoNordisk redovisar åter både snabb- och långverkande insulinanaloger. Novo
Nordisk kommer förstås Liksom Eli Lilly så småningen också att lansera en snabbverkande insulinanalog
men det verkar ännu återstå en hel del arbete. Den långverkande fettsyreacetylerade insulinanalogen har jag
skrivit om från tidigare kongresser, intressant men ser ut att vara långt från fas II-studier.
Det finns förstås otroligt mycket mer att skriva om men lite får Ni ta reda på själva! Var guldmedaljen går är det för min del ingen tvekan om, UKPDS! Läs originalarbetena, förundras över blodtrycksresultaten, revidera vårdprogrammen!
That´s all folks
Anders Frid
anders.frid@usa.net
Diabetesmottagningen, Universitetssjukhus, Lund
